Modificações de RNA direcionadas a medicamentos mostram-se promissoras no tratamento do neuroblastoma

O neuroblastoma é um câncer pediátrico comum que se origina no desenvolvimento de células nervosas fora do cérebro. Embora os tratamentos cada vez mais intensivos tenham melhorado a sobrevivência dos pacientes com neuroblastoma de alto risco, atualmente mais de 40% dos pacientes não sobrevivem.

Uma nova pesquisa da Universidade de Chicago mostra o potencial para uma nova abordagem promissora para o tratamento do neuroblastoma, visando as modificações do RNA associadas à doença. Em um novo estudo publicado em Relatórios de células, os cientistas mostram que uma molécula de medicamento projetada para inibir proteínas que adicionam modificações às transcrições de RNA reduziu o crescimento de células de neuroblastoma. O tratamento também suprimiu o crescimento de tumores de neuroblastoma em modelos de camundongos, sugerindo que poderia ser uma estratégia eficaz de tratamento.

“O neuroblastoma de alto risco continua muito difícil de curar com as abordagens atuais, e os sobreviventes correm alto risco de toxicidades relacionadas ao tratamento, incluindo condições crônicas graves de saúde e segundos tipos de câncer”, disse Susan Cohn, MD, professora de Pediatria e autora sênior do o novo estudo. “Estamos testando uma estratégia terapêutica completamente diferente, usando drogas que alteram a expressão genética, inibindo proteínas modificadoras de RNA. Se estudos futuros validarem nossas descobertas, esta estratégia poderá transformar nossa abordagem para o tratamento de pacientes com neuroblastoma”.

Os avanços na sequenciação genética, na análise de dados e na biologia química identificaram inúmeras ligações genéticas com o cancro, mas o ADN não conta toda a história. Às vezes, moléculas são adicionadas a bases de DNA e transcrições de RNA, afetando a forma como os genes são expressos ou como são traduzidos em proteínas. Essas modificações no DNA e no RNA atuam como interruptores moleculares, determinando se um gene está ligado ou desligado, influenciando assim os processos celulares, o desenvolvimento dos tecidos e a progressão da doença.

Cohn e sua equipe fizeram parceria com Chuan He, Ph.D., Professor de Química do Serviço Distinto John T. Wilson e Professor de Bioquímica e Biologia Molecular na UChicago, para estudar esses efeitos no neuroblastoma. Ele é pioneiro nas áreas de pesquisa de modificação de RNA e DNA, conhecidas como epitranscriptômica e epigenética, respectivamente. Seu laboratório descobriu novos caminhos regulatórios através da metilação do RNA.

Uma das modificações mais comuns do RNA mensageiro é N⁶-metiladenosina (m⁶A), que é adicionado a uma transcrição de RNA por proteínas “escritoras”, incluindo um complexo formado entre metiltransferase-like 3 (METTL3) e metiltransferase-like 14 (METTL14). Sabe-se que altos níveis de METTL3 e METTL14 impulsionam o crescimento de muitos tipos de câncer em adultos, então Cohn e He queriam observar seus efeitos no neuroblastoma.

A equipe, liderada por Monica M. Pomaville, MD, ex-residente de pediatria que treinou com Cohn e He e agora é pesquisadora do Hospital Infantil da Filadélfia, mostrou que altos níveis de expressão de METTL3 em tumores de neuroblastoma estavam associados a uma sobrevida significativamente menor. taxas em pacientes. Isto sugere que o METTL3 pode impulsionar o crescimento do tumor.

Para investigar como o METTL3 afeta o neuroblastoma, a equipe criou uma versão geneticamente modificada das células do neuroblastoma nas quais a expressão do METTL3 foi derrubada ou diminuída. Eles também testaram um inibidor chamado STM2457 que inibe a função do METTL3, sintetizado pela equipe de He com base em uma estrutura molecular publicada.

Ambas as abordagens diminuíram o crescimento de células de neuroblastoma. A inibição de METTL3 também aumentou a expressão de genes que regulam a diferenciação de neurônios ou o desenvolvimento em células maduras. Eles até viram que isso aumentou a extensão das neurites, que eventualmente se desenvolvem em axônios e dendritos, uma marca registrada da diferenciação do neuroblastoma. A equipe também testou o inibidor STM2457 em modelos de camundongos com neuroblastoma e descobriu que ele também diminuía o crescimento do tumor.

Recentemente, foi demonstrado que os inibidores de METTL3 aumentam os efeitos antitumorais da imunoterapia em cancros adultos, promovendo a infiltração tumoral de células imunitárias. Quando os tumores são infiltrados por células do sistema imunológico, eles ficam inflamados ou “quentes”. O neuroblastoma é um tumor inflamado ou “frio” de células não T que é resistente à imunoterapia, como medicamentos de bloqueio de pontos de verificação.

As equipes de Cohn e He estão atualmente conduzindo estudos para determinar se a inibição do METTL3 modificará a composição das células do sistema imunológico em tumores de neuroblastoma, tornando-os “quentes”, com melhor resposta à imunoterapia. Se for bem sucedida, a combinação de inibidores de METTL3 e imunoterapia pode oferecer uma nova abordagem para o tratamento do neuroblastoma.