A síndrome de Nager, ou SN, é uma doença genética rara que afeta o desenvolvimento da face e dos membros, geralmente causando anomalias nas estruturas ósseas dos maxilares, bochechas e mãos. Com uma prevalência de menos de 100 casos já notificados, pouco se sabe sobre a doença, exceto o facto de que as mutações no gene SF3B4 são a sua principal causa.

Agora, num estudo recente disponibilizado online em 15 de setembro de 2024 no Jornal Internacional de Macromoléculas Biológicaspesquisadores da Universidade de Kyushu desenvolveram uma abordagem conveniente para explorar os mecanismos subjacentes desta doença extremamente rara.

Ao estudar doenças ou genes relacionados a doenças, o uso de modelos animais costuma ser a melhor abordagem. O peixe-zebra é um modelo animal comumente usado. Isso ocorre porque muitas doenças genéticas que afetam os mamíferos afetam o peixe-zebra praticamente da mesma maneira, permitindo aos cientistas esclarecer os detalhes de doenças complexas.

No presente estudo, os investigadores observaram que as características genéticas e embrionárias de como a face e o crânio se desenvolvem no peixe-zebra são semelhantes às dos mamíferos. Isto, por sua vez, sugeriu que o peixe-zebra poderia ser usado para modelar NS.

Assim, uma equipe de pesquisa internacional liderada pelo professor associado William Ka Fai Tse, da Faculdade de Agricultura da Universidade de Kyushu, modificou geneticamente o peixe-zebra para carregar um gene sf3b4 mutado, resultando em uma condição que espelha de perto a NS humana.

“Nosso grupo empregou um modelo de peixe-zebra para revelar a patogênese desta doença craniofacial rara. Nosso objetivo era identificar moléculas que desempenham papéis críticos no desenvolvimento e progressão da doença, juntamente com terapias potenciais para reduzir sua gravidade”, explica o Dr. Zulvikar Syambani Ulhaq, um JSPS Invitational Research Fellow na Universidade de Kyushu e o primeiro autor do estudo.

Uma vez estabelecido o modelo animal, a equipe conduziu uma extensa série de experimentos para comparar espécimes mutados e não mutados.

Após análises cuidadosas do estresse celular, da estrutura óssea e da apoptose, os pesquisadores determinaram que o peixe-zebra deficiente em sf3b4 suprimiu os níveis do gene fgf8. Isto, por sua vez, afeta o padrão de expressão de um tipo de células chamadas células da crista neural (NCCs). Os NCCs desempenham um papel essencial durante o desenvolvimento inicial da estrutura facial, e a sua desregulação pode estar fortemente ligada às características da SN.

Além disso, a equipe descobriu que a apoptose desencadeada por estresse oxidativo excessivo foi detectada de forma mais proeminente em peixes-zebra deficientes em sf3b4, possivelmente contribuindo para a patogênese da SN. Mais importante ainda, a injeção de peixe-zebra mutante com FGF8 de origem humana reduziu significativamente as características da NS, sugerindo uma potencial estratégia terapêutica para a doença.

Tse destaca a importância da realização de pesquisas básicas em doenças menos exploradas, pois os poucos insights que reunimos podem fazer toda a diferença na vida das pessoas afetadas. Ele explica ainda: “Ao contrário do cancro ou da diabetes, as doenças raras como a SN não são objectivos prioritários de investigação entre as empresas farmacêuticas, e os pequenos grupos de pacientes que sofrem delas são sempre ignorados. O nosso trabalho lança uma luz importante sobre esta doença e pode trazer esperança para aqueles que pacientes.”