O mergulho computacional profundo revela alvos ocultos de medicamentos contra o câncer e oportunidades de reaproveitamento

O efeito colateral de uma pessoa pode ser o tratamento de outra se expandirmos nossa perspectiva sobre alvos de medicamentos de moléculas pequenas, de acordo com um novo estudo publicado em 5 de novembro de 2025, em Oncologia de Precisão npj.

“Os tipos de pequenas moléculas que representam muitos dos nossos medicamentos raramente são encontrados na natureza, por isso não evoluíram para realizar uma tarefa específica”, disse Sanju Sinha, Ph.D., professor assistente do Programa de Metabolismo e Microambiente do Câncer no Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. “Às vezes, o campo analisa essas drogas com visão de túnel, em termos de terem um único alvo, juntamente com alguns efeitos colaterais rotulados como ‘efeitos fora do alvo'”.

“Ter uma visão mais holística revela que pequenas moléculas podem ter diferentes alvos e efeitos dependendo da doença e do tipo de célula, e podemos usar esse conhecimento para redirecionar mais medicamentos para tratar mais pacientes”.

DeepTarget prevê efeitos de drogas

Começando durante seu treinamento no Instituto Nacional do Câncer, Sinha investigou a maleabilidade de medicamentos de pequenas moléculas desenvolvendo uma ferramenta computacional chamada DeepTarget. Em vez de confiar nas estruturas químicas dos medicamentos, Sinha e os seus colaboradores utilizaram dados de experiências genéticas e de rastreio de medicamentos em larga escala em células cancerígenas. Seu conjunto de dados incluía dados abrangentes para 1.450 medicamentos em 371 linhas de células cancerígenas dos esforços do Consórcio Mapa de Dependência (DepMap) para criar um atlas de vulnerabilidades do câncer.

Em sete dos oito testes que compararam previsões computacionais de alvos primários de medicamentos contra o câncer com dados existentes sobre pares de medicamentos-alvo, o DeepTarget teve um desempenho melhor do que as ferramentas atuais de última geração, incluindo RoseTTAFold All-Atom e Chai-1. A equipe de pesquisa também demonstrou que o DeepTarget pode prever se os medicamentos têm efeitos preferenciais em proteínas-alvo típicas não mutadas ou em suas formas mutantes, bem como determinar os alvos secundários dos medicamentos.

Os cientistas avaliaram a capacidade do DeepTarget de prever alvos secundários comparando seu desempenho com os dados existentes de 64 medicamentos contra o câncer conhecidos por terem mais de um alvo.

“Ser capaz de prever esses alvos secundários é importante porque muitos medicamentos aprovados pela FDA e novos medicamentos em desenvolvimento clínico os possuem”, disse Sinha, principal autor do manuscrito. “Se pudermos vê-los mais como características do que como bugs, poderemos aproveitar essas metas para melhorar o reaproveitamento de medicamentos”.

Estudo de caso: o alvo inesperado do Ibrutinibe

Para validar as suas descobertas, a equipa de investigação conduziu dois estudos de caso experimentais, incluindo um sobre o Ibrutinib, um medicamento aprovado pela FDA para o cancro do sangue. Pesquisas clínicas anteriores mostraram que o Ibrutinibe poderia tratar o câncer de pulmão, embora o alvo primário do medicamento – uma proteína chamada tirosina quinase de Bruton (BTK) – não esteja presente em tumores de pulmão.

Em colaboração com o laboratório do co-autor Ani Deshpande, Ph.D., professor do Programa de Genoma e Epigenética do Câncer em Sanford Burnham Prebys, os cientistas testaram a previsão do DeepTarget de que o Ibrutinibe estava matando células de câncer de pulmão agindo em uma proteína alvo secundária chamada receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

“Ao consultar a DeepTarget, se nos concentrássemos apenas nos tumores sanguíneos, então o BTK seria o alvo principal”, disse Sinha. “Se mudássemos o nosso foco para tumores sólidos, então uma forma mutante e oncogénica de EGFR tornar-se-ia o alvo principal, portanto este foi um exemplo claro de um alvo específico do contexto”.

Os investigadores compararam os efeitos do Ibrutinib nas células cancerígenas com e sem o mutante canceroso EGFR. As células que abrigam a forma mutante foram mais sensíveis à droga, validando o EGFR como alvo do Ibrutinibe.

Implicações para o desenvolvimento e reaproveitamento de medicamentos

“Acreditamos que o desempenho superior da ferramenta em cenários do mundo real se deve ao fato de ela refletir mais de perto os mecanismos de medicamentos do mundo real, onde o contexto celular e os efeitos no nível da via muitas vezes desempenham papéis cruciais além das interações de ligação direta”, disse Sinha.

“Isso também ressalta o potencial do DeepTarget para acelerar o desenvolvimento de medicamentos e os esforços de reaproveitamento como uma abordagem complementar ao lado de métodos estruturais focados na ligação química”.

Seguindo em frente, Sinha quer aproveitar o que a equipe aprendeu para criar novos candidatos a medicamentos de pequenas moléculas.

“O conjunto potencial de produtos químicos é muito maior do que aquilo que somos capazes de rastrear, mesmo com métodos modernos e de alto rendimento de triagem de drogas”, disse Sinha.

“Melhorar as opções de tratamento para o cancro e para condições relacionadas e ainda mais complexas como o envelhecimento dependerá de melhorarmos tanto as nossas formas de compreender a biologia, como também as formas de a modular com terapias”.