Como a fraqueza na estrutura celular afeta a relação hospedeiro-microbioma

As células possuem um esqueleto interno que mantém sua estrutura e também impulsiona seu movimento. Conhecido como citoesqueleto, esse andaime é composto por uma rede de filamentos dinâmicos feitos de uma proteína chamada actina.

Dada a importância destas estruturas, as alterações nas proteínas que trabalham em conjunto para construir e controlar o citoesqueleto de actina são frequentemente letais ou causam efeitos graves. Por exemplo, crianças nascidas com mutações na proteína ARPC5, que faz parte do complexo Arp2/3, apresentam imunodeficiência e um elevado risco de sépsis fatal no início da vida.

“Esta é uma condição rara e devastadora e, até recentemente, não estava claro como é que estas mutações levavam a uma doença tão grave”, diz Michael Way, que dirige o Laboratório de Sinalização Celular e Função Citoesquelética no Crick. “O único tratamento eficaz conhecido envolveria o transplante precoce de medula óssea para substituir as células imunológicas defeituosas por outras que tenham um citoesqueleto de actina saudável”.

Inflamação sistêmica e o papel do microbioma

Para colmatar esta lacuna, Way e a sua equipa decidiram investigar como as mutações no ARPC5 causam o mau funcionamento do sistema imunitário.

Num estudo publicado em CiênciaLuiz Vasconcellos e Shaina Chor Mei Huang, no laboratório, investigaram a função do sistema imunológico em camundongos com e sem mutações ARPC5, observando uma diferença marcante entre camundongos saudáveis ​​e deficientes em ARPC5.

“A inflamação em camundongos adultos com deficiência de ARPC5 no sistema imunológico refletiu o que vemos em pessoas com a mesma mutação”, descreve Huang. “Oito semanas após o nascimento, os ratos estavam abaixo do peso, com intestino delgado inflamado e danificado. Eles também tinham sepse, resultante da infiltração bacteriana do intestino que o sistema imunológico não conseguia controlar”.

Em contraste com os ratos adultos, quatro semanas após o nascimento, os ratos com deficiência de ARPC5 eram saudáveis. “Esse momento coincide com o desmame, quando os camundongos deixam de receber proteção imunológica ao se alimentarem da mãe”, diz Vasconcellos. “Isso também envolve uma grande mudança na composição bacteriana do intestino, conhecida coletivamente como microbioma. Em seguida, analisamos se a interação entre o sistema imunológico e o microbioma leva à inflamação intestinal”.

A equipe analisou a composição do microbioma antes e depois do desmame em camundongos deficientes em ARPC5, confirmando que os tipos de bactérias mudaram em quatro semanas, outra evidência de que o microbioma é o gatilho para a inflamação intestinal. Eles então administraram antibióticos aos ratos com deficiência de ARPC5 neste período crítico de quatro semanas, o que impediu totalmente o desenvolvimento da doença.

Disfunção das células imunológicas

Compreender as complexidades do controle do microbioma exigiu que a equipe se aprofundasse nas interações entre os diferentes tipos de células imunológicas.

“Quando analisamos mais detalhadamente o sistema imunológico de camundongos deficientes em ARPC5, vimos que a interferência entre macrófagos e células T reguladoras havia sido interrompida, levando à perda do ‘status quo’ imunológico”, explica Vasconcellos.

“Também vimos que os macrófagos perderam a sua forma habitual, tornando-se alongados, e já não conseguiam comer ou matar bactérias de forma eficaz”, acrescenta Huang.

Finalmente, a equipa mostrou que a substituição destas células imunitárias defeituosas nos ratos através de um transplante de medula óssea reverteu a inflamação, sugerindo que as pessoas sem ARPC5 provavelmente também beneficiariam do mesmo tratamento.

Perspectivas para pacientes

“Sabemos agora que as células imunitárias com deficiências estruturais importantes são incapazes de responder da forma correta aos micróbios intestinais, e isso leva aos problemas observados nos pacientes”, diz Way. “Mas macrófagos estruturalmente deficientes estão presentes em muitas outras condições, incluindo doenças inflamatórias intestinais. Estamos também analisando macrófagos deficientes em ARPC5 em outras partes do corpo, como o pulmão”.

Ele conclui: “Acho que estamos apenas arranhando a superfície da importância do citoesqueleto para manter o funcionamento do sistema imunológico”.