Organóides renais revelam a via de sinalização do hipopótamo como um alvo terapêutico para a nefronoftise

Usando organoides renais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos, pesquisadores da Science Tokyo descobriram como a sinalização anormal do hipopótamo leva à fibrose na nefronoftise, uma doença renal genética causada pela deficiência de NPHP1.

Suas descobertas publicadas em Pesquisa e terapia com células-tronco, demonstram que a inibição da via de sinalização Hippo suprime efetivamente a fibrose no tecido renal. O estudo destaca o potencial dos modelos de doenças baseados em organóides para elucidar os mecanismos da doença, ao mesmo tempo que oferece um novo alvo terapêutico para a nefronoftise.

Compreendendo a nefronoftise e seus desafios

A nefronoftise (NPHP) é uma doença renal hereditária caracterizada por fibrose progressiva do rim, que envolve o acúmulo anormal de tecidos cicatriciais dentro do rim. É uma das principais causas de doença renal terminal em crianças e adultos jovens, sendo responsável por aproximadamente 10% de todos os casos de diálise pediátrica.

Apesar de décadas de pesquisa, até o momento não existe tratamento eficaz disponível para NPHP, exceto o transplante renal.

A doença geralmente surge de mutações ou deleções no gene NPHP1, que fornece instruções para a produção da proteína nefrocistina-1, essencial para manter os túbulos renais saudáveis. No entanto, o mecanismo exacto subjacente à doença permaneceu obscuro porque modelos animais adequados de NPHP relacionada com NPHP1 não conseguem reproduzir as graves alterações fibróticas observadas em pacientes humanos.

Desenvolvendo um modelo organoide renal de base humana

Para superar esse desafio de longa data, uma equipe de pesquisa liderada pelo Professor Associado Eisei Sohara, juntamente com o Professor Associado Júnior Koichiro Susa e o estudante de pós-graduação Takefumi Suzuki do Departamento de Nefrologia, Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas e Odontológicas, Instituto de Ciência de Tóquio (Science Tokyo), desenvolveu um modelo organoide renal de base humana usando células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPS).

“Para modelar a deficiência de NPHP1 observada na nefronoftise, utilizamos a edição do genoma para remover o gene NPHP1”, explica o autor principal Sohara. “Desta forma, geramos linhas de células iPS deficientes em NPHP1 que então se diferenciaram em organoides renais tridimensionais.” Essas miniestruturas renais auto-organizadas poderiam imitar com precisão a arquitetura e a composição celular do néfron humano.

Quando esses organoides renais deficientes em NPHP1 foram expostos a baixos níveis de sinais inflamatórios (interleucina-1β), eles exibiram alterações fibróticas marcantes que não foram observadas em organoides renais normais.

Análises microscópicas e moleculares detalhadas revelaram superexpressão de genes relacionados à fibrose, como fibronectina, colágeno e CTGF, indicando ativação de uma via chave de sinalização de fibrose nos organoides deficientes em NPHP1.

O papel da via de sinalização do hipopótamo na fibrose

Investigações adicionais revelaram ativação anormal da via de sinalização Hippo nos organoides deficientes em NPHP1. A via de sinalização Hippo é uma rede molecular que regula o crescimento e a reparação dos tecidos, ajudando a prevenir cicatrizes excessivas, controlando a atividade das proteínas YAP e TAZ – os ativadores centrais desta via. A ausência de NPHP1 perturba esta regulação, levando à sinalização fibrótica descontrolada.

“Nossas descobertas revelam que o NPHP1 interage com componentes da via Hippo para manter um equilíbrio entre reparo e fibrose”, diz Sohara. “Quando esta interação é perdida, a via do hipopótamo torna-se hiperativa, causando danos renais progressivos”.

Testando terapias e direções futuras

Para explorar o potencial terapêutico do bloqueio desta via, a equipe testou vários inibidores da via Hippo no modelo organoide. Entre eles, a verteporfina – um medicamento ativado pela luz já aprovado para o tratamento de uma doença ocular comum chamada degeneração macular – também foi testada. Surpreendentemente, a verteporfina reverteu eficazmente os marcadores de fibrose e também reduziu a acumulação de genes relacionados com a fibrose.

“Como a verteporfina já está em uso clínico, ela oferece uma opção de tratamento imediato para a nefronoftise”, observa Susa.

No geral, a investigação marca um passo importante no sentido de traduzir a investigação sobre células estaminais em terapias práticas para doenças renais raras.

Sendo o primeiro estudo a testar medicamentos com sucesso num modelo NPHP derivado de iPSC humano, demonstra como as tecnologias organoides podem substituir os modelos animais para uma modelização de doenças mais precisa e testes de medicamentos personalizados.

No futuro, os investigadores planeiam melhorar a sua plataforma organoide renal para estudar vias de sinalização adicionais e testar mais candidatos a medicamentos para a fibrose renal, abrindo caminho para tratamentos mais seguros e eficazes para doenças renais crónicas.