Novas combinações de medicamentos abrem caminho para terapias personalizadas para leucemia

Pesquisadores da Escola de Medicina Yong Loo Lin, da Universidade Nacional de Cingapura (NUS Medicine), publicaram uma revisão sobre os miméticos BH3 – uma nova classe de medicamentos que estão remodelando o cenário do tratamento para a leucemia mieloide aguda (LMA), um dos cânceres do sangue mais agressivos e resistentes ao tratamento. A obra está publicada em Nature Reviews Oncologia Clínica.

A LMA há muito desafia os médicos porque as células leucêmicas evitam a morte celular superexpressando proteínas da família BCL-2. Nas células saudáveis, elas possuem um programa de autodestruição integrado chamado apoptose, que é controlado por uma família de proteínas chamadas proteínas BCL-2.

A LMA sobrevive suprimindo a apoptose, permitindo que as células malignas resistam à quimioterapia padrão. Os miméticos de BH3 são inibidores de moléculas pequenas que têm como alvo direto essas proteínas pró-sobrevivência, restaurando o equilíbrio da via apoptótica e permitindo a morte das células cancerígenas.

O mais bem-sucedido desses medicamentos até o momento é o venetoclax, um inibidor altamente seletivo do BCL-2. Os ensaios clínicos demonstraram que, quando combinado com terapias padrão, como agentes hipometilantes (HMAs) ou citarabina em baixas doses (LDAC), o venetoclax atinge resultados de remissão e sobrevivência significativamente melhores.

Estas combinações já foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para pacientes recém-diagnosticados com LMA com 75 anos ou mais, ou aqueles considerados impróprios para quimioterapia intensiva.

O professor assistente Alan Prem Kumar, do Departamento de Farmacologia, e do NUS Center for Cancer Research da NUS Medicine, que co-liderou o estudo com a professora assistente Courtney DiNardo, MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, EUA, disse: “Venetoclax transformou o cenário do tratamento para LMA. Pela primeira vez, os pacientes que antes eram considerados muito frágeis para quimioterapia intensiva têm acesso a um tratamento que melhora significativamente suas chances de remissão e sobrevivência.”

As descobertas da equipe fornecem uma visão abrangente do impacto clínico dos miméticos da BH3 e traçam direções futuras para otimizar seu uso.

Para chegar às suas conclusões, a equipe de pesquisa conduziu uma extensa revisão de mais de 1.000 artigos revisados ​​por pares, avaliando 236 publicações de alta qualidade. A análise examinou os mecanismos de resistência aos medicamentos, o impacto terapêutico dos miméticos da BH3, os avanços nas técnicas de criação de perfis e o desenvolvimento de estratégias de tratamento de próxima geração.

A revisão destaca várias descobertas importantes sobre os miméticos da BH3 e seu papel no tratamento da leucemia mieloide aguda. Esses medicamentos demonstram uma potente atividade anticancerígena, inibindo efetivamente as proteínas BCL-2 pró-sobrevivência e provando ser capazes de erradicar até mesmo células de leucemia que não se dividem com mutações complexas.

Clinicamente, venetoclax já transformou a terapia, especialmente para pacientes mais velhos ou inaptos que antes eram considerados demasiado frágeis para quimioterapia intensiva.

O seu sucesso também estimulou o desenvolvimento de múltiplas novas combinações de medicamentos destinadas a melhorar ainda mais os resultados. No entanto, venetoclax não é uma panaceia. Muitos pacientes recaem à medida que as células cancerosas mudam sua dependência de sobrevivência para outras proteínas, como MCL-1 ou BCL-xL, ou desenvolvem mutações em genes como TP53, KRAS e FLT3.

“As células cancerígenas são altamente adaptáveis ​​e a resistência à terapia continua a ser o maior obstáculo no tratamento da LMA”, explicou Donavan Jia Jie Tan, estudante do primeiro ano de medicina na NUS Medicine e coautor do estudo.

“Ao visar múltiplas vias simultaneamente – através de novos medicamentos, regimes combinados ou sistemas avançados de administração de medicamentos – podemos fechar rotas de fuga e melhorar a durabilidade das respostas ao tratamento”.

“Ferramentas como o BH3 e o perfil mitocondrial estão agora abrindo caminho para estratégias de tratamento adaptadas à biologia do câncer de cada paciente, permitindo que os médicos prevejam respostas e refinem o tratamento individualmente”, disse o Dr. Lam Hiu Yan, pesquisador do grupo do Dr.

“Esta informação pode ajudar os médicos a prever se o venetoclax será eficaz ou se devem ser usados ​​miméticos alternativos da BH3 direcionados ao MCL-1 ou BCL-xL”.

“O futuro do tratamento da LMA reside na personalização”, disse Asst Prof Kumar. “Em vez de uma abordagem única, podemos agora adaptar a terapia à biologia de cada paciente, melhorando a eficácia e reduzindo a toxicidade desnecessária”.

O professor Chng Wee Joo, professor de oncologia médica Yong Loo Lin, NUS Medicine e consultor sênior da Divisão de Hematologia, Departamento de Hematologia-Oncologia, Instituto Nacional do Câncer da Universidade de Cingapura, que não está envolvido no estudo, acrescentou: “Agora somos capazes de oferecer aos pacientes com LMA, especialmente aos adultos mais velhos e àqueles com outras condições médicas, uma terapia que é ao mesmo tempo tolerável e eficaz.

“As melhorias na remissão e na sobrevivência que estamos a observar seriam impensáveis ​​há apenas uma década. O próximo passo é refinar ainda mais estes tratamentos, tornando-os mais precisos e acessíveis aos pacientes em todo o mundo. Com a investigação em curso, esperamos transformar o que antes era uma doença rapidamente fatal numa condição crónica mais controlável.”

Prof Chng também é Vice-Presidente (Pesquisa em Ciências Biomédicas), Gabinete do Vice-Presidente (Pesquisa e Tecnologia), NUS, e Investigador Principal Sênior, Instituto de Ciência do Câncer de Cingapura, NUS.

Ensaios clínicos em andamento estão explorando o venetoclax em combinação com novos agentes, como inibidores do FLT3 e medicamentos direcionados ao CD47, com potencial para estender os benefícios a mais grupos de pacientes. Outros miméticos de BH3 direcionados a MCL-1 e BCL-xL também estão sob investigação.