Estudo ‘doença em um prato’ da EM progressiva encontra papel crítico para um tipo incomum de célula cerebral

Os cientistas identificaram um tipo incomum de célula cerebral que pode desempenhar um papel vital na esclerose múltipla (EM) progressiva, provavelmente contribuindo para a inflamação persistente característica da doença.

A descoberta, relatada hoje em Neurônioé um passo significativo para a compreensão dos mecanismos complexos que impulsionam a doença e fornece um novo caminho promissor para a investigação de terapias mais eficazes para esta condição debilitante.

A EM é uma doença crônica na qual o sistema imunológico ataca erroneamente o cérebro e a medula espinhal, interrompendo a comunicação entre o cérebro e o corpo. Embora muitos indivíduos experimentem inicialmente recaídas e remissões, uma proporção significativa transita para EM progressiva, uma fase marcada por um declínio constante da função neurológica com opções de tratamento limitadas.

Para modelar o que está a acontecer na doença, investigadores da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, e do Instituto Nacional do Envelhecimento, nos EUA, retiraram células da pele de pacientes com EM progressiva e reprogramaram-nas em células estaminais neurais induzidas (iNSCs), um tipo imaturo de célula capaz de se dividir e diferenciar em vários tipos de células cerebrais.

Usando esta abordagem de “doença em um prato”, a equipe observou que um subconjunto de células cerebrais cultivadas estava de alguma forma revertendo para um estágio anterior de desenvolvimento, transformando-se em um tipo de célula incomum conhecido como células radiais do tipo glia (semelhantes a RG). Notavelmente, estas células eram altamente específicas e apareceram aproximadamente seis vezes mais frequentemente em linhas de iNSC derivadas de indivíduos com EM progressiva em comparação com controlos. Como resultado, elas foram designadas como células semelhantes a RG associadas a doenças (DARGs).

Esses DARGs exibem características da glia radial – células especializadas que servem como estrutura durante o desenvolvimento do cérebro e possuem a capacidade de se diferenciar em vários tipos de células neurais. Essencialmente, funcionam tanto como suporte estrutural como como blocos de construção fundamentais, tornando-os essenciais para o desenvolvimento adequado do cérebro. Inesperadamente, os DARGs não apenas revertem para um estado “infantil”, mas também apresentam características marcantes do envelhecimento prematuro (senescência).

Esses DARGs recém-identificados possuem um perfil epigenético distinto – padrões de modificações químicas que regulam a atividade genética – embora os fatores que influenciam esse cenário epigenético permaneçam obscuros. Estas modificações contribuem para uma resposta exagerada aos interferões, os “sinais de alarme” do sistema imunitário, o que pode ajudar a explicar os elevados níveis de inflamação observados na EM.

O professor Stefano Pluchino, do Departamento de Neurociências Clínicas da Universidade de Cambridge, co-autor sênior, disse: “A EM progressiva é uma condição verdadeiramente devastadora, e os tratamentos eficazes permanecem indefinidos. Nossa pesquisa revelou um mecanismo celular anteriormente não apreciado que parece central para a inflamação crônica e a neurodegeneração que impulsionam a fase progressiva da doença.

“Essencialmente, o que descobrimos são células gliais que não apenas funcionam mal – elas espalham ativamente os danos. Elas liberam sinais inflamatórios que levam as células cerebrais próximas a envelhecer prematuramente, alimentando um ambiente tóxico que acelera a neurodegeneração.”

A equipe validou suas descobertas cruzando-as com dados humanos de indivíduos com EM progressiva. Ao analisar padrões de expressão gênica no nível unicelular – incluindo novos dados que exploram o contexto espacial do RNA no tecido cerebral da EM post-mortem – eles confirmaram que os DARGs estão especificamente localizados em lesões cronicamente ativas, as regiões do cérebro que sofrem os danos mais significativos. É importante ressaltar que os DARGs foram encontrados perto de células imunes inflamatórias, apoiando seu papel na orquestração do ambiente inflamatório prejudicial característico da EM progressiva.

Ao isolar e estudar estas células causadoras de doenças in vitro, os investigadores pretendem explorar as suas interações complexas com outros tipos de células cerebrais, como neurónios e células imunitárias. Esta abordagem ajudará a explicar o crosstalk celular que contribui para a progressão da doença na EM progressiva, fornecendo conhecimentos mais profundos sobre os mecanismos patogénicos subjacentes.

Alexandra Nicaise, coautora principal do estudo do Departamento de Neurociências Clínicas de Cambridge, acrescentou: “Agora estamos trabalhando para explorar a maquinaria molecular por trás dos DARGs e testar tratamentos potenciais. Nosso objetivo é desenvolver terapias que corrijam a disfunção dos DARG ou os eliminem completamente.

“Se tivermos sucesso, isso poderá levar às primeiras terapias verdadeiramente modificadoras da doença para a EM progressiva, oferecendo esperança a milhares de pessoas que vivem com esta condição debilitante”.

Até o momento, os DARGs só foram observados em algumas doenças, como glioblastoma e cavernomas cerebrais, aglomerados de vasos sanguíneos anormais. No entanto, isso pode ocorrer porque os cientistas até agora não tinham as ferramentas para encontrá-los. O professor Pluchino e colegas acreditam que a sua abordagem provavelmente revelará que os DARGs desempenham um papel importante em outras formas de neurodegeneração.