Estabilização dos escores de neuropatia observados após a terapia de edição de genes para doença nervosa rara

University College London’s National Amyloidosis Center leads a multinational team reporting that a single infusion of an in vivo gene-editing therapy (nexiguran ziclumeran) produced rapid, deep, and durable reductions in serum transthyretin for hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, with disease measures largely stable or improved through 24 months.

A transtiretina hereditária amiloidose com polineuropatia é uma doença rara, multissistema, progressiva, debilitante e fatal caracterizada pela deposição da proteína transtiretina dobrada (TTR) nos nervos periféricos.

Na corrente sanguínea, o TTR se reúne como um complexo de proteínas de quatro partes, ou tetrâmero, que normalmente transporta tiroxina e uma proteína de ligação ao retinol. As variantes patogênicas desestabilizam esse complexo e impulsionam sua dissociação a monômeros que dobram e se acumulam nos tecidos.

A sobrevida média do início da doença varia de seis a 12 anos e varia com a idade no início, variante TTR, envolvimento cardíaco e prontidão do tratamento. Os tratamentos atuais requerem administração repetida ao longo da vida e nem sempre interrompem a progressão da doença.

No estudo, “Edição de genes ziclumeran nexigura The New England Journal of Medicineos pesquisadores realizaram um estudo de fase I, um grupo único, para avaliar a segurança e a farmacodinâmica do ziclumeran nexigura e avaliar os efeitos na função neurológica.

A matrícula incluiu 36 pacientes com uma pontuação média em prejuízo de neuropatia de 31. Os tratamentos ocorreram em quatro locais na França, Nova Zelândia, Suécia e Reino Unido, com um acompanhamento médio de 27 meses. A medida farmacodinâmica primária era o nível sérico de TTR.

Uma única infusão produziu reduções rápidas e profundas na transtiretina sérica, com alteração média de -90% no dia 28 e -92% no mês 24, sustentada até o mês 36 em participantes com dados disponíveis.

A pontuação de incapacidade da polineuropatia permaneceu estável em 27 participantes, melhorou em cinco e piorou em dois. O estágio de polineuropatia amilóide familiar permaneceu estável em 29 pacientes, melhorou em dois e piorou em dois no mês 24. Biomarcadores e medidas relatadas pelo paciente mudaram na direção do benefício clínico por escalas pré-especificadas.

Eventos adversos ocorreram em todos os pacientes. As mais frequentes foram as reações relacionadas à infusão em 21 pacientes, dor de cabeça em 10, diarréia em oito, diminuiu a tiroxina em oito sem hipotireoidismo ou tireotropina elevada e aumentou a aspartato aminotransferase em seis.

Eventos adversos graves foram relatados em 11 pacientes. Uma morte por amiloidose cardíaca ocorreu no Dia 273 do Estudo, e um participante interrompeu devido ao declínio dos motores julgado não relacionado aos investigadores.

Os autores concluem que o ziclumeran nexiguno único produz redução de transtiretina profunda e durável, apoiando uma investigação mais aprofundada da amiloidose da transtiretina hereditária com polineuropatia.

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