O estudo descobre redes de genes que impulsionam o desenvolvimento de subtipos de neurônios distintos no córtex cerebral humano

O cérebro humano é conhecido por conter uma ampla gama de tipos de células, que têm papéis e funções diferentes. Os processos através dos quais células no cérebro, particularmente sua camada mais externa (ou seja, o córtex cerebral), gradualmente se especializam e assumem papéis específicos têm sido o foco de muitos estudos de neurociência passados.

Pesquisadores da Universidade da Califórnia Los Angeles (UCLA) analisaram diferentes conjuntos de dados coletados usando transcriptômica de célula única, uma técnica para estudar a expressão gênica em células individuais, para mapear o surgimento de diferentes tipos de células durante o desenvolvimento do cérebro.

Suas descobertas, publicadas em Neurociência da natureza.

“Este projeto começou inicialmente como um pequeno projeto lateral bioinformático”, disse Aparna Bhaduri, autora sênior do artigo, à Medical Xpress.

“Estávamos integrando conjuntos de dados disponíveis ao público para explorar padrões de expressão gênica durante o desenvolvimento do cérebro, mas à medida que progredimos, percebemos que essas redes de genes – ou módulos – forneceram informações valiosas sobre como os tipos de células distintos emergem no desenvolvimento do córtex humano em desenvolvimento.

O objetivo principal do estudo de Bhaduri e seus colegas foi descobrir redes de genes de co-expressão que contribuem para a especificação de tipos de células no córtex cerebral. Descobrir esses módulos genéticos poderia, por sua vez, lançar uma nova luz sobre os processos gerais subjacentes ao desenvolvimento saudável e atípico do cérebro humano.

“Nos últimos anos, muitos grupos de pesquisa diferentes criaram perfis moleculares do cérebro humano em desenvolvimento”, disse Patricia R. Nano, primeiro autor do artigo, ao Medical Xpress. “Dada a complexidade do cérebro, no entanto, cada um desses perfis cobre compreensivelmente apenas certos pontos de tempo do desenvolvimento do cérebro”.

O estudo da equipe começou como um pequeno projeto paralelo, destinado a entender melhor os grandes conjuntos de dados coletados nas últimas décadas e integrá-los a uma “meta-atlas” da expressão gênica no nível de célula única. Depois que eles criaram esse meta-atlas, no entanto, Bhaduri, Nano e seus colegas perceberam que poderiam usá-lo para identificar módulos de genes que impulsionam a especialização das células.

“Depois que vimos que esses módulos poderiam representar como os diferentes tipos de células são formados e refinados, sabíamos que tínhamos algo que poderia realmente ajudar outras pessoas a examinar o cérebro humano em desenvolvimento”, disse Nano. “Nosso trabalho então se expandiu para um artigo estabelecido não apenas para identificar os módulos que moldam o cérebro humano, mas também para testar as funções desses módulos em modelos de desenvolvimento do cérebro humano”.

Como primeiro passo em seu estudo, os pesquisadores combinaram e analisaram coletivamente os dados coletados em pesquisas anteriores que empregavam técnicas de sequenciamento de RNA de célula única. Esses dados descrevem essencialmente a atividade gênica em células individuais durante o desenvolvimento do cérebro.

“Ao agrupar genes que mostraram padrões de expressão semelhantes nesses diversos conjuntos de dados, identificamos ‘redes de co-expressão de genes’ ou módulos, representando grupos de genes que trabalham juntos durante estágios específicos de desenvolvimento”, explicou Bhaduri.

“Para validar nossas descobertas, testamos se esses módulos estavam ativos nos tecidos cerebrais humanos reais, confirmando seus padrões de expressão usando microscopia e métodos de coloração”.

Depois de confirmarem que os módulos genéticos identificados estavam ativos nos tecidos cerebrais humanos reais, os pesquisadores conduziram outros experimentos usando modelos organoides cerebrais, que são modelos tridimensionais (3D) e miniaturizados do cérebro humano em desenvolvimento criado usando células-tronco. Usando esses modelos, eles verificaram experimentalmente que esses módulos contribuíram para a formação de tipos específicos de neurônios.

“Nosso estudo identificou e validou redes genéticas específicas que impulsionam o desenvolvimento de subtipos de neurônios distintos no córtex cerebral humano”, disse Bhaduri. “Por exemplo, caracterizamos os módulos essenciais para a criação de neurônios da camada profunda, revelando papéis anteriormente desconhecidos para genes associados a distúrbios do desenvolvimento neurológico”.

O estudo reuniu novas informações valiosas sobre os processos genéticos subjacentes ao surgimento da complexidade do córtex cerebral humano durante os estágios iniciais do desenvolvimento.

No futuro, os meta-atlas criados pelos pesquisadores também poderiam ajudar a entender melhor os mecanismos genéticos e moleculares precisos por trás do desenvolvimento de vários distúrbios do desenvolvimento, incluindo autismo e deficiências intelectuais.

“O que as pessoas nos disseram para ser particularmente úteis é o fato de que, a partir de conjuntos de dados fabricados por diferentes laboratórios em momentos diferentes, conseguimos identificar módulos de genes que descrevem como os destinos celulares surgem – fornecendo maneiras de pegar mapas do cérebro humano e extrair os mecanismos pelos quais se forma”, disse Nano.

“Da mesma forma que o exemplo de Aparna mencionou, nossos módulos podem revelar novas maneiras pelas quais os genes de risco de doença podem controlar tipos de células específicas no cérebro”.

Bhaduri, Nano e seus colegas esperam que os meta-atlas que eles criaram sejam um recurso valioso para outros grupos de pesquisa em todo o mundo. Por exemplo, poderia ajudar os neurocientistas a identificar redes de genes que são interrompidas em indivíduos diagnosticados com distúrbios neurológicos e de desenvolvimento específicos, que por sua vez poderiam ser direcionados por novas intervenções terapêuticas.

“Estamos muito empolgados em continuar a entender como acontece o cérebro humano e como esses programas de genes são importantes em desenvolvimento saudável e distúrbios neurológicos”, acrescentou Bhaduri.

“Por exemplo, usamos uma abordagem de meta-atlas semelhante no glioblastoma, um câncer de cérebro mortal e estamos integrando nossos meta-atlas do desenvolvimento do cérebro humano com outras medidas da função e tomada de decisão das células-tronco.

“Também estamos interessados ​​em explorar ainda mais distúrbios neurodesenvolvimento adicional e comparar módulos desse atlas de desenvolvimento com essas trajetórias de desenvolvimento”.

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