Peptídeos antimicrobianos modulam a lesão pulmonar alterando a microbiota intestinal

O desenvolvimento pulmonar no feto ocorre com baixa tensão de oxigênio no útero, mas após um nascimento muito prematuro, os pulmões parcialmente desenvolvidos dos pequenos bebês experimentam tensões de oxigênio muito maiores, mesmo sem o oxigênio suplementar prolongado que muitas vezes é necessário. Isto pode produzir efeitos desastrosos bem conhecidos na estrutura e função do pulmão neonatal, causando a doença pulmonar grave da displasia broncopulmonar em bebés prematuros de alto risco.

Usando um modelo de rato neonatal, pesquisadores da Universidade do Alabama, em Birmingham, demonstraram que alterações na microbiota intestinal contribuem para esta perigosa lesão pulmonar. As mudanças ocorrem porque a exposição suprafisiológica ao oxigênio – 85% de oxigênio versus os 21% normais dados aos camundongos recém-nascidos do terceiro ao 14º dia de vida – suprime a expressão dos peptídeos antimicrobianos normais derivados do hospedeiro no intestino delgado.

Sabe-se que os peptídeos antimicrobianos desempenham um papel fundamental na regulação da microbiota intestinal através da defesa do hospedeiro contra micróbios. Estas pequenas proteínas produzidas pelas células intestinais têm uma ampla atividade antimicrobiana para matar ou inibir o crescimento de bactérias, fungos e vírus.

A nova descoberta de redução de peptídeos antimicrobianos após a exposição dos camundongos neonatos ao oxigênio suprafisiológico, por sua vez, levou à alteração da composição da microbiota intestinal nos camundongos neonatos, incluindo aumento da abundância de bactérias do gênero Staphylococcus, conforme medido no íleo terminal do intestino delgado, o local onde os bebês prematuros são exclusivamente vulneráveis ​​à enterocolite necrosante mediada pelo microbioma.

Significativamente, quando os pesquisadores da UAB, liderados por Kent Willis, MD, e Tamás Jilling, MD, Departamento de Pediatria da Divisão de Neonatologia da UAB, administraram lisozima suplementar aos camundongos neonatos expostos ao oxigênio suprafisiológico, a lisozima dietética aumentada alterou fortemente o microbioma ileal para melhorar o aumento de Staphylococcus que foi observado após a exposição à hiperóxia. A lisozima é o peptídeo antimicrobiano mais comum produzido pelo intestino e também é altamente expressa no leite materno humano.

A consequência funcional desta lisozima dietética aumentada foi menos lesão pulmonar, incluindo melhoria da estrutura e função pulmonar após exposição à hiperóxia nos ratos neonatos. A lisozima dietética também aumentou a expressão gênica de múltiplos peptídeos antimicrobianos no íleo através de um mecanismo aparente de feed-forward, incluindo um aumento de 2,4 vezes na expressão do gene Lyz1 da lisozima de camundongo.

Para testar se o oxigênio suprafisiológico suprime diretamente a produção de peptídeos antimicrobianos pelas células epiteliais intestinais, colaboradores da Divisão de Medicina Neonatal, Departamento de Pediatria, Hospital Infantil de Boston, Harvard Medical School, liderados por Amy O’Connell, MD, Ph.D., cresceram organoides intestinais e os expôs à hiperóxia (95% de oxigênio) ou à tensão normal de oxigênio (21%) por 24 horas. Organóides intestinais são estruturas tridimensionais auto-organizadas derivadas de células intestinais e cultivadas in vitro para modelar o comportamento do tecido intestinal original.

Após a exposição ao oxigênio suprafisiológico, esses organoides intestinais mostraram supressão de genes peptídicos antimicrobianos, semelhantes às alterações observadas nos intestinos de camundongos expostos à hiperóxia.

“Em resumo, descrevemos um eixo intestino-pulmão impulsionado pela expressão de peptídeos antimicrobianos intestinais e mediado pela microbiota intestinal que influencia a lesão pulmonar induzida pela hiperóxia”, disse Willis. “Esses experimentos murinos e organoides sugerem que a expressão de peptídeos antimicrobianos representa um alvo terapêutico potencial para modular a microbiota intestinal e a resposta à lesão pulmonar. Esses resultados têm implicações para o manejo clínico de bebês prematuros com alto risco de desenvolver displasia broncopulmonar no cuidado neonatal. ”

As descobertas são publicadas na revista Microbioma.