Uma nova ferramenta para estudar doenças neurodegenerativas

Os cientistas da EPFL desenvolveram o ClearTau, um método inovador e uma plataforma para reconstruir agregados da proteína Tau encontrada na doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. A descoberta pode acelerar o desenvolvimento de diagnósticos e terapias direcionadas para distúrbios relacionados à Tau.

Tau é uma proteína encontrada no cérebro humano que desempenha um papel importante na manutenção da estrutura e função das células nervosas. Quando a proteína Tau adota formas anormais, ela pode formar aglomerados e emaranhados, conhecidos como fibrilas tau, que interrompem a comunicação entre as células nervosas. A fibrilação da Tau tem sido implicada no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas como Alzheimer e outras “tauopatias”.

Compreender como as fibrilas Tau se formam e se espalham para diferentes partes do cérebro é crucial no desenvolvimento de tratamentos para interromper ou retardar a progressão dessas doenças. No entanto, os estudos foram dificultados pelo fato de que a indução de dobramento incorreto e agregação de Tau requer a adição de cofatores como a heparina.

Enquanto isso, as fibrilas de tau resultantes mostram diferenças significativas em estrutura e morfologia em comparação com aquelas observadas em tecidos cerebrais de pacientes. Isso dificultou o desenvolvimento de medicamentos e ferramentas de imagem que rastreiam a formação e a disseminação de agregados de Tau no cérebro ou neutralizam suas propriedades causadoras de doenças.

Agora, os cientistas da EPFL desenvolveram o ClearTau, um método inovador, rápido, barato e eficaz para produzir fibrilas de Tau sem a necessidade de cofatores. O ClearTau permite reconstruir a complexidade dos agregados encontrados nos cérebros de pacientes que sofrem de tauopatias e desenvolver terapias específicas para doenças e ferramentas de imagem.

Publicado em Natureza Comunicações, ClearTau foi co-inventado por Galina Limorenko, uma Ph.D. aluna da Escola de Ciências da Vida da EPFL e seu orientador, o professor Hilal Lashuel. ClearTau usa heparina que é previamente colada (“imobilizada”) nas superfícies dos tubos usados ​​para produzir fibrilas de Tau e produz grandes quantidades de fibrilas de Tau limpas mais rapidamente do que os métodos anteriores.

“A ideia da Tau clara foi inspirada pela tecnologia frequentemente empregada em dispositivos médicos, como perfusão sanguínea ou equipamento de diálise, onde a imobilização de moléculas de heparina no tubo interno é usada para prevenir coágulos sanguíneos, evitando seu vazamento na corrente sanguínea”, diz Limorenko. “Eu pensei, por que não aplicar isso a Tau?”

Limorenko e Lashuel pensaram que poderiam usar heparina imobilizada ou outros cofatores conhecidos por induzir a agregação de Tau para estimular a proteína a mudar sua forma e agregar. “Como esses cofatores estão ligados à superfície do tubo, eles não ficarão presos dentro das fibrilas de Tau em crescimento, mudarão sua estrutura ou alterarão suas interações normais com outras moléculas”, diz Limorenko. “Nós tentamos e funcionou.”

Testando seu novo método, a equipe de pesquisa descobriu que ClearTau pode produzir eficientemente todas as seis isoformas de Tau, bem como versões truncadas e mutantes, mesmo na presença de outras moléculas de cofator além da heparina, como RNA e ATP.

O ClearTau supera as limitações dos métodos anteriores que exigiam muito tempo ou usavam componentes de cofatores não caracterizados.

As fibrilas ClearTau são morfologicamente consistentes dentro de isoformas únicas de Tau e mostram propriedades-chave que as tornam semelhantes às suas contrapartes naturais, como ser positivo para o corante repórter amilóide, uma alta propensão para ligação de RNA e competência de semeadura – a capacidade dos agregados ClearTau de induzir o agregação de outras proteínas Tau nos neurônios, um “efeito dominó” que dá origem a tauopatias.

“Acreditamos que este trabalho representa um grande avanço no campo da doença de Alzheimer e na pesquisa de doenças neurodegenerativas em geral”, diz Lashuel.

“As fibrilas e agregados de tau no cérebro são decorados com diferentes tipos de modificações químicas e interagem com outras moléculas não proteicas, cuja identidade permanece desconhecida. Portanto, há uma necessidade urgente de métodos que permitam reconstruir a complexidade bioquímica e estrutural de os agregados patológicos Tau associados à doença.”

Lashuel acrescenta: “Ao combinar o método ClearTau com outras tecnologias em que nosso laboratório foi pioneiro ao longo dos anos e ser capaz de decorar moléculas de Tau com modificações químicas semelhantes às encontradas em doenças, agora temos uma plataforma poderosa que nos permite pela primeira vez tempo para rastrear e identificar condições que produzem agregados de Tau que são quimicamente e estruturalmente semelhantes a formas patológicas derivadas do cérebro”.

“Isso pode nos ajudar a desenvolver modelos relevantes para doenças, projetar e validar novas terapias, identificar novos agentes de imagem para diagnóstico precoce, monitorar a progressão da doença e avaliar a eficácia de novas terapias”.