Pesquisa mais ampla é necessária para melhorar os resultados da alergia alimentar eosinofílica, diz estudo

A boa notícia: um tratamento com anticorpo monoclonal chamado benralizumab provou ser bastante eficaz em um ensaio clínico em esgotar o número de eosinófilos encontrados no sangue e nos tecidos do trato digestivo de pacientes com gastrite eosinofílica.

A notícia não tão boa: eliminar os eosinófilos não foi suficiente para interromper os sintomas que as pessoas sentem com essa forma incomum e grave de alergia alimentar. O tratamento também não afetou as principais medidas da saúde do tecido intestinal e os padrões de expressão gênica relacionados.

Esses resultados de ensaios clínicos de Fase 2 que mudaram o paradigma foram publicados em The Lancet Gastroenterologia e Hepatologia.

“Nossas descobertas sugerem que os mecanismos que impulsionam esta doença são em grande parte independentes da produção excessiva de eosinófilos. Isso significa que nossa atenção deve se voltar para outros alvos terapêuticos para encontrar tratamentos curativos e que a forma como definimos a remissão para esta doença deve ser reconsiderada”, diz Marc Rothenberg, MD, Ph.D., autor correspondente do estudo e uma das maiores autoridades mundiais em distúrbios gastrointestinais eosinofílicos (EGID).

Rothenberg dirige a Divisão de Alergia e Imunologia do Cincinnati Children’s. Ele também lidera o Cincinnati Center for Eosinophilic Disorders (CCED) no Cincinnati Children’s e atua como investigador principal e co-líder do Consórcio Nacional de Pesquisadores de Doenças Gastrointestinais Eosinofílicas (CEGIR).

Rothenberg dedicou décadas a estudar e tratar crianças que vivem com esse conjunto de reações inflamatórias graves a alimentos comuns. Para muitos, as reações alérgicas são tão fortes que devem seguir dietas extremamente rígidas e limitadas. As dificuldades alimentares podem limitar o crescimento e levar a outras complicações a longo prazo.

O que são EGIDs?

EGIDs foram distinguidos de outras alergias alimentares porque os sintomas geralmente não ocorrem imediatamente após o consumo do alimento agressor. Pacientes com EGID têm níveis anormalmente altos de eosinófilos nos tecidos do trato digestivo. Os eosinófilos são um dos vários tipos de glóbulos brancos que fazem parte do nosso sistema imunológico normalmente protetor.

Mas eles ocorrem em grandes quantidades em certas doenças, como EGID e asma. No caso da asma, os eosinófilos podem promover inflamação excessiva e dano tecidual, e reduzir seus níveis pode trazer benefícios clínicos substanciais. Mas o papel exato dos eosinófilos na EGID ainda não foi determinado.

A esofagite eosinofílica (EoE) é a EGID mais comum, afetando cerca de 1 em 2.000 pessoas (ou cerca de 166.000 pessoas nos EUA). Acredita-se que menos de 50.000 pessoas nos EUA, combinadas, tenham outros EGIDs, incluindo gastrite eosinofílica, enterite eosinofílica e colite eosinofílica.

Ao longo dos anos, a contagem de eosinófilos emergiu como o principal biomarcador para rastrear a gravidade da EGID. As empresas farmacêuticas também têm testado produtos biológicos novos e existentes e outros tratamentos quanto à sua capacidade de reduzir a contagem de eosinófilos. Benralizumab, fabricado pela AstraZeneca, é um desses medicamentos, pois remove com segurança os eosinófilos do corpo e agora é uma terapia aprovada para asma grave associada a eosinófilos.

Resultados mistos para drogas depletoras de eosinófilos.

O estudo conduzido por Kara Kliewer, Ph.D., Rothenberg, e seus colegas envolveu 26 pacientes com gastrite eosinofílica ativa, com idades entre 12 e 60 anos, que foram aleatoriamente designados para receber o medicamento de tratamento ou um placebo. Os participantes receberam três injeções cada um ao longo de 12 semanas.

Dos 13 que receberam a droga, 10 alcançaram “remissão” técnica. Isso significa que o número de eosinófilos no sangue e no estômago caiu substancialmente, de fato, quase a zero.

No entanto, não houve diferenças estatisticamente significativas nos sintomas, incluindo dor, achados endoscópicos, escores de qualidade de vida ou outras medidas relatadas entre os grupos de drogas e placebo. Embora as anormalidades estruturais dos tecidos tenham melhorado em seis dos 13 participantes tratados com drogas, elas pioraram ou permaneceram as mesmas nos outros sete. Enquanto isso, uma análise de 48 genes conhecidos por serem afetados por distúrbios eosinofílicos não mostrou melhora nos padrões de expressão anormais.

“Essas descobertas fornecem evidências convincentes para uma mudança de paradigma, desviando a atenção dos eosinófilos como o principal contribuinte e biomarcador em doenças gastrointestinais eosinofílicas”, disse Kliewer. “Assim, o manejo bem-sucedido da gastrite eosinofílica pode exigir vias inibitórias que reduzam mais amplamente a inflamação do tipo 2, em vez de apenas atingir os eosinófilos”.

O que isso significa para os pacientes e familiares?

Principalmente, esses resultados sugerem que os pacientes terão que esperar mais para que tratamentos aprimorados sejam desenvolvidos para a gastrite eosinofílica, diz Rothenberg. No entanto, a abordagem de pesquisa multifacetada de nossa equipe de pesquisa infantil de Cincinnati significa que vários outros caminhos de tratamento já estavam sendo buscados em paralelo às possibilidades de depleção de eosinófilos.

Os tratamentos padrão atuais, como controle de dieta, medicamentos esteróides anti-inflamatórios e analgésicos, devem continuar. Se os pacientes estiverem recebendo tratamentos off-label com bloqueadores de IL-5 (drogas depletoras de eosinófilos), provavelmente não verão benefícios significativos, diz Rothenberg.

As famílias com perguntas específicas são incentivadas a entrar em contato com o especialista que gerencia os cuidados de seus filhos.

Próximos passos

Os pesquisadores provavelmente mudarão seu foco para intensificar o estudo de terapias que atuam contra outros aspectos da doença eosinofílica.

Em 2022, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o uso de dupilumab – um medicamento já aprovado para o tratamento de eczema e asma – como o primeiro tratamento especificamente aprovado nos EUA para EEo. Essa droga, também um anticorpo monoclonal, bloqueia a sinalização da interleucina-4 e da interleucina-13, visando assim a inflamação do tipo 2, e não apenas os eosinófilos.

Rothenberg foi o primeiro autor do estudo que apresentou os resultados do ensaio clínico de Fase 3, que foram publicados em O novo jornal inglês de medicina. A melhora dos sintomas observada em pacientes tratados com dupilumabe com EEo sugere que também pode funcionar para outras formas menos comuns de EGID. Por meio do CEGIR, Rothenberg e outros especialistas nacionais estão atualmente testando a teoria de que o dupilumabe pode ser benéfico para outras formas de EGID, como a gastrite eosinofílica.

Enquanto isso, Rothenberg diz que o CEGIR está usando as descobertas atuais para revisar as diretrizes práticas para o tratamento de EGID, de modo que dependam menos da contagem de eosinófilos como biomarcador.

“Muitas pessoas tinham grandes esperanças de que a depleção de eosinófilos causaria um grande impacto nos EGIDs, mas é por isso que os ensaios clínicos são tão importantes”, diz Rothenberg. “Mesmo quando os resultados são decepcionantes, aprendemos com eles e isso nos permite passar para outras abordagens potenciais para melhorar os resultados.”