Região do DNA que direciona o desenvolvimento de estruturas craniofaciais identificadas
O genoma é organizado em estruturas 3D chamadas domínios de associação topológica, ou TADs, que aparecem como triângulos separados por regiões limítrofes (seta) nos mapas de contato da cromatina. Trabalhando em células da crista neural de camundongos, os pesquisadores do grupo Rijli descobriram que regiões regulatórias em um TAD específico interagem com genes localizados em outro TAD distante (tais contatos ‘inter-TAD’ são mostrados por pontas de seta). Crédito: Natureza Comunicações (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38953-0
Defeitos congênitos craniofaciais, incluindo lábio leporino e fenda palatina, estão entre as malformações congênitas humanas mais comuns. Agora, os pesquisadores do FMI identificaram uma região de DNA contendo vários elementos reguladores que interagem com genes em bairros cromossômicos distantes, garantindo que estruturas faciais específicas se desenvolvam no lugar certo. As descobertas podem fornecer novos insights sobre o desenvolvimento normal da cabeça, bem como defeitos congênitos craniofaciais.
As anomalias craniofaciais ocorrem devido a defeitos nas células da crista neural, que dão origem à face e ao crânio. Trabalhando em células da crista neural de camundongos, os pesquisadores liderados por Filippo Rijli identificaram 2.232 “super-intensificadores” – aglomerados de regiões de DNA que controlam como os genes são expressos. Mais de 145 desses super-intensificadores direcionaram genes envolvidos no estabelecimento da identidade “posicional” das células da crista neural, que está conectada à localização das células no rosto à medida que se desenvolve. A atividade desses super-intensificadores e seus genes-alvo garantem, assim, que a estrutura facial correta seja construída no lugar certo.
Em um grupo específico de células da crista neural, a equipe identificou um trecho de DNA que contém vários superpotenciadores e é dividido em duas regiões, que os pesquisadores chamaram de HIRE1 e HIRE2. Ambos estão localizados no mesmo domínio de associação topológica, ou TAD. TADs são vizinhanças cromossômicas nas quais as sequências de DNA têm maior probabilidade de interagir umas com as outras do que com aquelas em outros TADs. Mas a equipe de Rijli descobriu que HIRE1 e HIRE2 interagem com dois genes chamados Hoxa2 e Hoxa3, localizados em um TAD distante. Esses genes são necessários para a formação de certas estruturas de orelha e pescoço.
A exclusão de HIRE2 diminuiu os níveis de Hoxa2, resultando em microtia – uma deformidade facial congênita em que o ouvido externo não se desenvolve completamente. Em vez disso, a deleção de HIRE1 resultou em anormalidades graves do ouvido externo e médio, bem como defeitos nas estruturas do pescoço associadas à perda da expressão de Hoxa2 e Hoxa3.
Publicado em Natureza Comunicaçõesas descobertas sugerem que mutações em regiões reguladoras que “criam pontes” para contatar genes-alvo em bairros cromossômicos distantes podem resultar em defeitos congênitos craniofaciais que não foram associados a genes específicos, dizem os pesquisadores.
Mais Informações:
Sandra Kessler et al, Uma região super-intensificadora múltipla estabelece interações inter-TAD e controla a função Hoxa na crista neural craniana, Natureza Comunicações (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38953-0
Fornecido pelo Instituto Friedrich Miescher para Pesquisa Biomédica
Citação: região de DNA que direciona o desenvolvimento de estruturas craniofaciais identificadas (2023, 6 de junho) recuperada em 6 de junho de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-06-dna-region-craniofacial.html
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