Estudo aponta nova abordagem para tratamento de rejeição crônica de transplante

Pesquisadores da Universidade de Pittsburgh identificaram um tipo de célula imunológica que leva à falha crônica de transplante de órgãos em um modelo de transplante de rim em camundongos e caminhos descobertos que podem ser direcionados terapeuticamente para melhorar os resultados dos pacientes. As descobertas são publicadas em um novo Ciência Imunologia papel.

“No transplante de órgãos sólidos, como transplantes de rim, os resultados de um ano são excelentes porque temos drogas imunossupressoras que controlam o problema da rejeição aguda”, disse o co-autor sênior Fadi Lakkis, MD, distinto professor de cirurgia, professor de imunologia e medicina e diretor científico do Thomas E. Starzl Transplantation Institute em Pitt e UPMC.

“Mas com o tempo, esses órgãos geralmente começam a falhar por causa de uma forma mais lenta de rejeição chamada rejeição crônica, e os medicamentos atuais não parecem ajudar. Compreender esse problema foi a motivação por trás do nosso estudo.”

Anteriormente, Lakkis e seus colegas haviam mostrado que um tipo de célula imune chamada células T de memória residentes no tecido conduzem à rejeição crônica. Como todas as células T de memória, essas versões residentes “lembram” ameaças encontradas anteriormente, reconhecendo características de identificação específicas chamadas antígenos. Mas, ao contrário da maioria das células T de memória, que circulam na corrente sanguínea, as células T de memória residentes nos tecidos vivem dentro dos órgãos.

No novo estudo, o primeiro autor Roger Tieu, Ph.D., aluno do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos da Pitt, descobriu dois fatores que mantêm as células T residentes de memória em enxertos renais ao longo do tempo. A primeira é o próprio antígeno – as moléculas que as células T usam para reconhecer o enxerto do doador como estranho. Como as células T residentes residem no enxerto renal, elas são constantemente expostas a esses antígenos. O segundo fator é uma citocina, ou proteína de sinalização inflamatória, chamada IL-15.

Também fundamental para esse processo é outro tipo de célula imune chamada células dendríticasque capturam o antígeno e a IL-15 e os apresentam aos receptores nas células T de memória residentes.

“As células dendríticas são como o maestro da orquestra”, disse Lakkis. “Eles são críticos para ativar muitos tipos de células imunes e coordenar as respostas imunes”.

Quando os pesquisadores esgotaram as células dendríticas ou bloquearam sua capacidade de apresentar antígenos ou IL-15, observaram uma queda na quantidade e na funcionalidade das células T residentes na memória.

“Antígeno e IL-15 são necessários para a manutenção das células T”, disse o co-autor sênior Martin Oberbarnscheidt, MD, Ph.D., professor assistente de cirurgia em Pitt. “Se você remover qualquer um deles, as células de memória residentes diminuem em número. Em um paciente transplantado, não é viável remover o antígeno porque ele é encontrado em todo o órgão doador, mas o direcionamento da IL-15 é clinicamente traduzível”.

De fato, quando os pesquisadores bloquearam a sinalização da IL-15 com um anticorpo que impedia a ligação da IL-15 ao seu receptor nas células T, eles descobriram que a sobrevivência do enxerto foi muito prolongada em receptores de rins de camundongos.

Os pesquisadores esperam que as descobertas possam preparar o terreno para testes clínicos testar o anticorpo em pacientes transplantados para minimizar a rejeição crônica. O bloqueio da sinalização de IL-15 pode permitir um direcionamento mais preciso das células T de memória residentes dentro do enxerto, minimizando a imunossupressão global de outras células T em todo o corpo que são importantes para a imunidade a infecções.

“Na minha formação na faculdade de medicina, tive o privilégio de trabalhar com pacientes transplantados”, disse Tieu. “Estou entusiasmado com o potencial de nosso trabalho ser traduzido do laboratório para a clínica, com o objetivo de mitigar a rejeição crônica e elevar a qualidade de vida de nossos pacientes”.

Fornecido pela Universidade de Pittsburgh