Como a inflamação induzida por cádmio aumenta a gravidade e a mortalidade de infecções pulmonares

Foi descrito um mecanismo chave da inflamação ligada ao cádmio que aumenta a gravidade e a mortalidade das infecções pulmonares, oferecendo um alvo terapêutico promissor para limitar a lesão pulmonar e a morte.

Este estudo, liderado pelos pesquisadores da Universidade do Alabama em Birmingham, Jennifer L. Larson-Casey, Ph.D., e A. Brent Carter, MD, é baseado em uma comunidade carente, principalmente afro-americana, que é proposta como uma área da Lista de Prioridades Nacionais pela Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos, devido metais pesadosIncluindo cádmiono solo e no ar que causaram Doença pulmonar. Esta comunidade de North Birmingham, Alabama, historicamente abrigou pessoas que trabalhavam em minas, coquerias e indústrias pesadas.

A poluição do ar por partículas minúsculas com menos de 2,5 mícrons de tamanho está ligada a infecções respiratórias, e essa poluição é frequentemente contaminada com cádmio, um metal pesado venenoso emitido por fontes como fundições, usinas a carvão, fábricas de coque e incêndios florestais. O cádmio ambiental está associado a maior risco de morte por gripe e pneumonia e dobra o risco de doença pulmonar; mas o mecanismo de influência do cádmio não era conhecido.

Infecções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia bacteriana, são a quarta principal causa de morte em todo o mundo, com 120 a 156 milhões de casos e 1,4 milhão de mortes por ano. O Streptococcus pneumoniae é responsável por mais de 55% dessas mortes.

A UAB pesquisarpublicado na revista JCI Insight, focado em macrófagos derivados da medula óssea que são recrutados em grande número para os pulmões durante a infecção para se defender contra patógenos respiratórios. Esses células imunes são inicialmente inflamatórios para combater o patógeno, e depois devem se tornar anti-inflamatórios à medida que a doença é controlada, para que a inflamação contínua não danifique o tecido pulmonar. O laboratório Carter havia mostrado anteriormente que a lesão pulmonar mediada por cádmio resultava na persistência dos macrófagos pulmonares inflamatórios classicamente ativados pela inibição da localização nuclear do fator de transcrição PPAR-gama. O PPAR-gama ativo é um regulador negativo da resposta inflamatória por inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio.

Sabe-se que uma enzima chamada quinase regulada por sinal extracelular, ou ERK, desempenha um papel fundamental na inflamação pulmonar e em modelos de lesões pulmonares em camundongos; mas como ele age não era conhecido. No presente estudo, colegas de Larson-Casey, Carter e UAB usaram um modelo de camundongo para descrever como a infecção por cádmio ou S. pneumoniae prejudica a ativação de PPAR-gama em macrófagos que foram recrutados para os pulmões.

A exposição ao cádmio ou S. pneumoniae levou à ativação de ERK apenas nos macrófagos recrutados. A ERK ativada aumentou a fosforilação pós-traducional do PPAR-gama em seu aminoácido serina 112. Essa alteração levou à degradação do PPAR-gama, anulando seu papel anti-inflamatório.

Os pesquisadores também mostraram que a droga experimental BVD-523 – um inibidor de ERK que está atualmente em testes clínicos para tratar o câncer – protegeu camundongos de lesões pulmonares após exposição ou infecção ao cádmio. Eles descobriram ainda que Sujeitos humanos, que vivem no norte industrial de Birmingham, aumentaram os níveis de cádmio em seus fluidos pulmonares. Esses residentes também mostraram inibição do PPAR-gama, em comparação com os controles que vivem em outros lugares, que foi mediada, pelo menos em parte, pela ativação de ERK.

“Embora a lesão pulmonar após infecção respiratória seja frequentemente inevitável, identificar fatores de risco modificáveis ​​que predispõem indivíduos a pneumonia grave é uma necessidade não atendida”, disse Carter. “Nossas observações sugerem que a regulação do PPAR-gama em macrófagos derivados de monócitos é um novo alvo para proteger contra a gravidade de infecções do trato respiratório inferior secundário à lesão pulmonar mediada pela poluição do ar.”

No modelo de rato, camundongos foram instilados intratraquealmente com cloreto de cádmio ou solução salina, e S. pneumoniae foi administrado cinco dias depois. Todos os camundongos que receberam apenas solução salina ou cádmio estavam vivos 15 dias depois; mas apenas cerca de 80% dos camundongos que receberam solução salina e S. pneumoniae sobreviveram, e menos da metade dos camundongos que receberam cádmio e S. pneumoniae sobreviveram. Camundongos expostos ao cádmio tiveram um número aumentado de células macrófagas nos pulmões, e esse número aumentou ainda mais depois que os camundongos expostos ao cádmio receberam S. pneumoniae. Ambos os camundongos expostos ao cádmio e S. pneumoniae apresentaram lesão pulmonar, e a lesão pulmonar foi significativamente maior em camundongos expostos ao cádmio que foram infectados com S. pneumoniae.

Em outros detalhes, os pesquisadores da UAB usaram o sequenciamento de RNA de célula única de células do pulmão para mostrar que o gene PPAR-gama foi expresso predominantemente em células macrófagas, em vez de outros 13 tipos de células detectados no pulmão. Essa expressão gênica foi quase a mesma em macrófagos expostos apenas ao cádmio ou S. pneumoniae, ou ao cádmio e S. pneumoniae juntos.

Os pesquisadores também descobriram que o cádmio e o S. pneumoniae aumentaram a produção de pró-inflamatório TNF-alfa e interleucina-6, e diminuíram a produção do anti-inflamatório interleucina-10. Sabe-se que o PPAR-gama ativado inibe a produção de TNF-alfa e interleucina-6 e aumenta a expressão de interleucina-10.

Carter é professor e Larson-Casey professor assistente na Divisão de Pneumologia, Alergia e Medicina Intensiva do Departamento de Medicina da UAB.

Co-autores com Carter e Larson-Casey no estudo, “A ativação prejudicada do PPARɣ pelo cádmio exacerba a infecção induzida lesão pulmonar,” são Shanrun Liu, Departamento de Medicina da UAB, Divisão de Imunologia Clínica e Reumatologia; Jennifer M. Pyles e Suzanne E. Lapi, Departamento de Radiologia da UAB; Komal Saleem e Veena B. Antony, Departamento de Medicina da UAB, Divisão de Pulmonar, Alergia e Medicina Intensiva, Manuel Lora Gonzalez, UAB Departamento de Patologia, e David K. Crossman, UAB Departamento de Genética.