Identificar o acúmulo de proteínas da doença de Parkinson pode ajudar na detecção precoce, diagnóstico e tratamento aprimorados

Uma técnica que identifica o acúmulo de depósitos anormais de proteínas ligadas à doença de Parkinson pode ajudar na detecção precoce e desempenhar um papel fundamental no diagnóstico e caracterização clínica da doença, de acordo com pesquisa publicada na revista The Lancet Neurology Diário.

As descobertas do estudo confirmam que a técnica – conhecida como ensaio de amplificação de sementes de α-sinucleína (αSyn-SAA) – pode detectar com precisão pessoas com a doença neurodegenerativa e sugere que pode identificar indivíduos em risco e aqueles com sintomas não motores precoces antes ao diagnóstico. A presença de agregados de proteína α-sinucleína mal dobrados no cérebro é a marca patológica da doença de Parkinson.

O co-autor principal, professor Andrew Siderowf, da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia (EUA) e investigador da Iniciativa Marcadora de Progressão de Parkinson (PPMI), diz: “Reconhecer a heterogeneidade na patologia subjacente entre pacientes com doença de Parkinson tem sido um grande desafio. Identificar um biomarcador eficaz para a patologia da doença de Parkinson pode ter implicações profundas na forma como tratamos a doença, potencialmente tornando possível diagnosticar pessoas mais cedo, identificar os melhores tratamentos para diferentes subconjuntos de pacientes e acelerar testes clínicos.”

“Nossas descobertas sugerem que a técnica αSyn-SAA é altamente precisa na detecção do biomarcador para a doença de Parkinson, independentemente das características clínicas, tornando possível diagnosticar com precisão a doença em pacientes em estágios iniciais. Além disso, nossos resultados indicam que a α-sinucleína mal dobrada é detectável antes que o dano dopaminérgico no cérebro esteja prestes a ser observado por imagem, sugerindo a disseminação onipresente dessas proteínas mal dobradas antes que ocorra dano neuronal substancial”, acrescenta o coautor do estudo, Luis Concha, diretor de pesquisa e desenvolvimento da Amprion (EUA). .

O novo estudo é a maior análise do desempenho diagnóstico de αSyn-SAA para a doença de Parkinson. Embora pesquisas anteriores tenham mostrado que o αSyn-SAA pode distinguir claramente entre indivíduos com doença de Parkinson e pessoas sem a doença, nenhum estudo em grande escala, incluindo uma ampla gama de participantes cuidadosamente descritos, foi conduzido até agora.

Os autores avaliaram a utilidade do αSyn-SAA para identificar a heterogeneidade subjacente em pessoas com doença de Parkinson e sua capacidade de detectar sinais precoces da doença, usando dados da coorte da Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI). Entre os 1.123 participantes da análise estavam indivíduos com diagnóstico de doença de Parkinson e pessoas em risco com variantes genéticas (GBA e LRRK2) ligadas à doença.

Os chamados participantes prodrômicos também foram incluídos. Essas pessoas apresentavam sintomas não motores – distúrbios do sono ou perda do olfato – que podem ser sinais precoces da doença de Parkinson, mas não haviam sido diagnosticados com a doença e não apresentavam nenhum dos sintomas motores típicos, como tremores ou rigidez muscular, que vir mais tarde no desenvolvimento da doença. A razão para incluir participantes prodrômicos foi determinar se αSyn-SAA pode prever o início do Parkinson, bem como ajudar a diagnosticar pessoas com sintomas estabelecidos.

Amostras de líquido cefalorraquidiano que envolve o cérebro e a medula espinhal de cada participante foram analisadas usando αSyn-SAA. Esta técnica inovadora amplifica quantidades muito pequenas de agregados mal dobrados de α-sinucleína em amostras de pessoas com doença de Parkinson a ponto de poderem ser detectados usando técnicas laboratoriais padrão.

Os resultados das análises confirmam que o αSyn-SAA identifica pessoas com doença de Parkinson com alta precisão, com resultados positivos em 88% de todos os participantes com diagnóstico (combinando casos esporádicos e genéticos).

Em casos esporádicos – aqueles sem causa genética conhecida – 93% dos indivíduos tiveram um resultado αSyn-SAA positivo. No entanto, os resultados variaram para pessoas com formas genéticas da doença de Parkinson, com 96% das pessoas com a variante GBA apresentando αSyn-SAA positivo, em comparação com 68% das pessoas com LRRK2.

A maioria dos participantes prodrômicos teve resultados αSyn-SAA positivos, indicando que eles tinham agregados α-sinucleína apesar de ainda não terem sido diagnosticados com a doença de Parkinson. Entre os recrutados com base na perda do olfato, 89% (16/18 participantes) tiveram resultados αSyn-SAA positivos. Da mesma forma, em pessoas com distúrbio comportamental do sono REM, um distúrbio do sono conhecido por ser um precursor da doença de Parkinson, resultados αSyn-SAA positivos estavam presentes em 85% (28/33) dos casos. Nenhuma outra característica clínica foi associada a um resultado αSyn-SAA positivo.

Em participantes que carregavam variantes LRRK2 ou GBA, mas não tinham diagnóstico de doença de Parkinson ou sintomas prodrômicos – conhecidos como portadores não manifestos (NMCs) – 9% (14/159) e 7% (11/151), respectivamente, tinham αSyn- resultados SAA.

É importante ressaltar que a maioria dos participantes prodrômicos e NMCs com αSyn-SAA positivo tiveram exames cerebrais que não mostraram um declínio no número esperado de células nervosas produtoras de dopamina – uma assinatura de biomarcador que está presente mesmo antes do diagnóstico. Este resultado sugere que o acúmulo de agregados de α-sinucleína pode ser um indicador muito precoce do início da doença.

A característica clínica que mais previu um resultado positivo de αSyn-SAA foi a perda do olfato – um dos sintomas mais comuns em pessoas prodrômicas e naqueles com diagnóstico de doença de Parkinson. Entre todos os participantes com doença de Parkinson que tiveram perda do olfato, 97% tiveram αSyn-SAA positivo em comparação com 63% daqueles cujo olfato permaneceu inalterado.

“Enquanto perda de olfato parece ser um forte preditor da doença de Parkinson, é importante observar que este estudo identificou indivíduos com resultados αSyn-SAA positivos, mas que ainda não perderam o olfato, indicando que a patologia α-sinucleína pode estar presente antes mesmo de haver uma perda mensurável do olfato. Nosso estudo analisou os pacientes apenas em um ponto fixo no tempo, e mais pesquisas são necessárias para descobrir como o olfato dos pacientes pode mudar com o tempo e como isso se relaciona com o acúmulo de agregados de a-sinucleína no cérebro ” diz a autora do estudo, Dra. Tanya Simuni, da Northwestern University (EUA).

Algumas diferenças nos resultados de αSyn-SAA também foram observadas com base na idade e no sexo, principalmente entre pessoas com uma mutação no LRRK2. Enquanto 55% das participantes femininas com doença de Parkinson com uma variante LRRK2 tiveram um resultado αSyn-SAA positivo, o número para homens foi de 79%. As pessoas com uma variante LRRK2 e resultados negativos de αSyn-SAA também tendiam a ser mais velhas (69 anos versus 62 anos) do que aquelas com resultados positivos de αSyn-SAA. Entre homens e mulheres com doença de Parkinson esporádica ou associada a GBA, os resultados não diferiram.

Os dados da autópsia de 15 participantes, todos com diagnóstico de doença de Parkinson em vida, mostraram que 14 apresentavam patologia típica e eram positivos para αSyn-SAA. O único caso αSyn-SAA negativo foi um indivíduo cujo olfato permaneceu inalterado em vida e que também carregava a variante LRRK2.

Os autores reconhecem algumas limitações de seu estudo. Um número maior de amostras melhoraria as análises, ajudando a superar os problemas apresentados por fatores, incluindo dados distorcidos e números de amostra baixos para alguns grupos de participantes. As análises apresentadas são todas transversais, mas a disponibilidade de amostras de PPMI coletadas ao longo do tempo permitiria que estudos futuros avaliassem as mudanças em períodos de tempo específicos. Estudos de longo prazo também são necessários para investigar as diferenças nos resultados αSyn-SAA entre pessoas com diferentes formas genéticas da doença de Parkinson.

Escrevendo em um comentário vinculado, as professoras Daniela Berg e Christine Klein, do University Hospital Schleswig-Holstein, Alemanha, que não estiveram envolvidas no estudo, destacaram a importância da descoberta de que αSyn-SAA pode detectar sinais precoces de doenças: “Siderowf e colegas mostraram que pessoas com doença de Parkinson prodrômica e portadores de mutações não manifestadas tinham agregação anormal de α-sinucleína antes de qualquer outra alteração clínica ou biomarcadora detectável, uma descoberta que estabelece as bases para um diagnóstico biológico da doença de Parkinson.…”

Para aproveitar todo o potencial do αSyn-SAA, Berg e Klein dizem que os exames de sangue precisarão ser desenvolvidos: “Embora o método baseado no sangue precise ser mais elaborado para escalabilidade, o αSyn-SAA é um divisor de águas no diagnóstico da doença de Parkinson, pesquisas e testes de tratamento”.