Cientistas encontram potencial alvo celular para terapias de HIV

Pesquisadores do Instituto Herbert Wertheim UF Scripps para Inovação e Tecnologia Biomédica descobriram uma proteína que parece desempenhar um papel fundamental em ajudar o HIV a se replicar nas células imunológicas humanas, fornecendo mais pistas sobre como a maquinaria celular permite que o vírus crie novas cópias de si mesmo.

O insight é mais do que curiosidade científica. A proteína, chamada p32, pode um dia fornecer um alvo potencial para drogas que mantêm o HIV inativo e inofensivo.

Isso poderia eventualmente levar ao que seria essencialmente uma cura para o HIV e, portanto, para a AIDS.

“p32 é uma peça do quebra-cabeça”, disse Susana Valente, Ph.D., professora do The Wertheim UF Scripps Institute e presidente de seu departamento de imunologia e microbiologia. Ela é a autora sênior de um artigo na p32 publicado em 30 de dezembro no Anais da Academia Nacional de Ciências.

“Isto acrescenta outra camada de complexidade à compreensão do HIV”, acrescentou ela. “Precisamos identificar todos esses fatores desconhecidos que ajudam o HIV a se replicar e, finalmente, alguns deles podem ser alvo de drogas no futuro”.

Quando o HIV infecta uma célula imunológica, ela pode permanecer inativa por anos. Se não for tratada, as cargas virais eventualmente aumentam e enfraquecem o sistema imunológico a ponto de não conseguir evitar infecções e doenças. Este estágio final e terminal é a AIDS.

A terapia antirretroviral, ou TARV, pode manter as cargas de HIV baixas para que o paciente não progrida para AIDS. Mas isso requer um regime diário de medicamentos que dura a vida toda. O HIV, no entanto, ainda permanece nas células e causa inflamação de baixo nível. Isso pode potencialmente colocar os pacientes com HIV em maior risco de doenças do sistema cardiovascular, rins, ossos ou fígado, bem como de diabetes, distúrbios cognitivos e alguns tipos de câncer, mesmo quando não evoluem para a AIDS.

A TARV não é uma cura para o HIV, mas permite que ele seja controlado como uma doença crônica. No entanto, se a terapia for interrompida, as cargas virais subirão novamente para níveis perigosos.

Alguns pesquisadores do HIV focaram em uma estratégia de “chocar e matar” para erradicar o vírus e ir além da ART. Isso envolve o uso de drogas para despertar células infectadas pelo HIV adormecidas, onde eram invisíveis para o sistema imunológico.

Uma vez ativado, o sistema imunológico pode atacar e destruir as células portadoras do vírus.

Esse objetivo, no entanto, permanece indefinido, disse Valente, porque provou ser difícil despertar e destruir todas as cópias do vírus no corpo sem efeitos colaterais graves. Basta uma célula infectada para que o HIV se propague novamente.

Em vez disso, Valente foi pioneira em uma estratégia de “cura funcional” chamada “bloquear e bloquear”, uma abordagem que bloqueia a reativação do HIV em células dormentes sem erradicá-las e, em seguida, as bloqueia naquele estado quiescente.

É aqui que outra proteína importante, a Tat, entra em ação.

Tat é um regulador proteína que pode impulsionar a linha de montagem celular que replica o vírus para que ele possa, por sua vez, se espalhar e infectar células adicionais. Elimine o Tat, disse Valente, e você pode prender o HIV em um estado perpétuo de dormência.

“Sem Tat, você tem um vírus muito fraco”, disse ela.

O p32 também interage com o Tat, ajudando a estabilizá-lo, o que pode tornar o p32 um alvo tão bom quanto o Tat, disse Valente. p32 pode servir como um hub onde outras proteínas associadas à replicação do HIV podem se encaixar.

“Basicamente, estabiliza todo o complexo”, disse ela.

Valente havia descoberto anteriormente que a cortistatina A, uma molécula natural isolada de uma espécie de esponja marinha, é poderosa em sua capacidade de interromper a atividade da Tat, deixando o HIV inativo.

Em seu último estudo, ela também confirmou que a cortistatina A também pode interferir na interação da Tat com a p32.

“‘Bloquear e trancar’ não é erradicação do HIV”, disse Valente. “O vírus ainda está lá. Estamos apenas colocando-o para dormir como os inofensivos retrovírus endógenos que compõem 8% do nosso genoma.”

Esses retrovírus são fragmentos antigos de vírus que penetraram em nosso código genético, mas, ao longo de milhares de anos, se tornaram inúteis, como um carro dilapidado em um ferro-velho.

Ainda há muito a aprender sobre o HIV e o grande exército de agentes celulares que auxiliam sua capacidade de se propagar e prosperar no corpo humano, disse Valente. A comprovação de uma cura funcional em humanos ainda é incerta e está a anos de distância da realidade, mesmo que tudo corra como esperado.

“Estou otimista de que podemos chegar a uma cura funcional, com essa abordagem de silenciamento”, disse Valente. “Este novo artigo não é a cura para o HIV. Ainda não chegamos lá. Mas cada pequeno passo nos aproxima.”

Os co-autores do estudo são Valente; Chuan Li, Ph.D.; Luísa P. Mori; Shuang Lyu, Ph.D.; Ronald Bronson; Adam J. Getzler; e Matthew E. Pipkin, Ph.D.; todos os pesquisadores do Wertheim UF Scripps Institute no departamento de imunologia e microbiologia.