Proteína dos vasos sanguíneos reduz a mortalidade em doenças infecciosas

Os canos desempenham um papel essencial em levar água às torneiras de sua casa, mas se um desses canos vazar, podem ocorrer danos. Da mesma forma, o sistema vascular desempenha um papel essencial no transporte de oxigênio e nutrientes por todo o corpo, mas muita permeabilidade vascular, ou espaço entre as células que revestem os vasos sanguíneos, pode ter resultados devastadores. Recentemente, pesquisadores no Japão lançaram nova luz sobre uma proteína chave envolvida na permeabilidade vascular e seu impacto na mortalidade por doenças infecciosas.

Em um novo estudo publicado na PNASpesquisadores liderados pela Universidade de Osaka demonstraram o potencial da proteína específica da célula endotelial Roundabout4 (Robo4) como um alvo terapêutico para reduzir mortalidade decorrente de infecção grave. Robo4 é expresso por células endoteliais aquela linha o veias de sangue. Essas células regulam permeabilidade vascular e permitem a troca de substâncias dos vasos sanguíneos para o tecido circundante e vice-versa.

Durante a resposta imune do corpo, vascular permeabilidade facilita o movimento de células imunológicas importantes e a eliminação de patógenos perigosos. No entanto, em respostas imunes graves, como pode ocorrer em doenças infecciosas como a COVID-19, um aumento excessivo da permeabilidade vascular, conhecido como hiperpermeabilidade vascular, pode levar a danos nos órgãos e à morte.

Atualmente, nenhuma droga suprime diretamente a hiperpermeabilidade vascular. Como o Robo4 demonstrou anteriormente desempenhar um papel na permeabilidade vascular, a equipe de pesquisa liderada pela Universidade de Osaka começou a explorar o Robo4 como um alvo potencial para reduzir a permeabilidade vascular em infecções graves.

“Para investigar os efeitos do Robo4 na hiperpermeabilidade vascular, geramos um modelo de camundongo específico para células endoteliais de superexpressão condicional de Robo4”, disse a principal autora do estudo, Maaya Morita. “Ao expor esses camundongos ao lipopolissacarídeo (LPS), que induz uma resposta imune severa, os camundongos exibiram diminuição da permeabilidade vascular e aumento das taxas de sobrevivência”.

Os pesquisadores examinaram uma biblioteca de drogas usando uma linha celular endotelial de camundongo para identificar vias que estão envolvidas na regulação de Robo4 e descobriram que duas vias de sinalização SMAD competitivas parecem regular a expressão de Robo4. Quando os pesquisadores trataram camundongos injetados com LPS com uma droga que inibe a sinalização ALK1-SMAD, eles observaram aumento da expressão de Robo4, diminuição da permeabilidade vascular e redução da mortalidade. Uma redução na mortalidade também foi observada em camundongos expostos ao SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19.

“Ficamos satisfeitos ao descobrir que o tratamento com o inibidor de ALK1 aumenta a expressão de Robo4 e reduz a mortalidade em camundongos com sepse e condições de SARS-CoV-2”, disse o autor sênior Yoshiaki Okada. “Aumentar a expressão de Robo4 pode representar uma estratégia para reduzir a permeabilidade vascular e aliviar infecções graves”.

As descobertas da equipe de pesquisa podem ajudar no desenvolvimento de medicamentos preventivos ou terapêuticos para reduzir a taxa de mortalidade de casos graves doenças infecciosascomo o COVID-19.

O artigo “A regulação positiva da expressão de Robo4 pela sinalização SMAD suprime a permeabilidade vascular e a mortalidade em modelos de endotoxemia e COVID-19” foi publicado em Anais da Academia Nacional de Ciências.