Medicamento de coronavírus de amplo espectro desenvolvido através de modelagem dinâmica habilitada para AI

Cerca de 30% de todas as infecções do trato respiratório são causadas por coronavírus, levando a doenças generalizadas e, em alguns casos, a surtos epidêmicos e até pandêmicos, como experimentamos com a pandemia covid-19. Apesar do desenvolvimento da tecnologia inovadora que permite o design de vacinas profiláticas, o acesso a essas vacinas não é igual em todo o mundo, especialmente em países de baixo recurso, e também outras hesitações impedem sua adoção.

Além disso, estão surgindo variantes de coronavírus que podem ter maior infectividade e resistência a vacinas existentes e tratamentos antivirais. Portanto, medicamentos antivirais de ação rápida com ampla atividade contra múltiplos coronavírus respiratórios e a capacidade de serem rapidamente distribuídos à medida que os tratamentos orais são urgentemente necessários.

Em 2020, no início da pandemia Covid-19, uma equipe multidisciplinar de biólogos computacionais e doenças infecciosas, especialistas em química e desenvolvimento de medicamentos formados no Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada na Universidade de Harvard.

A equipe, liderada pelo diretor fundador da Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., procurou alavancar os recursos existentes de modelagem computacional e biológica existentes do Wyss Institute para reaproveitar rapidamente os medicamentos existentes aprovados pela FDA para a luta contra a doença.

Ao criar um coesivo Modelagem Molecular e Drug-Drug, baseada em Física, construída em torno do software de animação processual da indústria cinematográfica, eles identificaram o medicamento que aproveitava o FDA, disponível por via oral, como um agente antiviral em potencial. No entanto, para otimizar ainda mais sua atividade com o suporte de acompanhamento da Fundação Open Philanthropy-Good Ventures, eles usaram esse composto químico como uma almofada de lançamento para desenvolver um medicamento antiviral mais específico e eficaz com eficácia contra uma ampla gama de coronavírus. Suas descobertas são publicadas em Fronteiras em Biosciências Moleculares.

Levando coronavírus para o cinema

Durante a Covid-19, muitos grupos de pesquisa procuraram desenvolver medicamentos que visam as superfícies externas das proteínas de pico compartilhadas por coronavírus, que se ligam às moléculas de receptores na superfície das células hospedeiras e mediam a entrada do vírus. No início do projeto, os pesquisadores levantaram a hipótese de que, em vez de direcionar esses locais externos, que são propensos a mutação sob a pressão de vacinas e terapias, focando nas regiões ocultas da proteína Spike poderia oferecer benefícios sem precedentes.

“Pensamos que regiões constantes que permanecem ocultas enquanto o vírus se liga inicialmente à célula hospedeira, mas se tornam acessíveis durante uma janela crítica de tempo em que se prepara para a fusão da membrana pode ser sites ideais. Visando isso pode ser uma maneira de travar essencialmente o vírus. O projeto com ingber.

“O grande desafio foi na identificação dessas engrenagens em movimento para as quais poderíamos projetar medicamentos que poderiam funcionar como uma chave universal para vários coronavírus”.

Anteriormente, Reilly e Ingber usaram ferramentas da indústria de efeitos especiais do filme para desenvolver modelos computacionais de como as moléculas se movem e funcionam do nível atômico para as células inteiras, e elas usaram isso para representar movimentos durante as origens da vida humana – a fusão de um esperma com uma célula de ovo – como apresentado no curta -metragem “.

A equipe usou uma abordagem semelhante para modelar as transformações dinâmicas que a proteína SARS-CoV-2 sofre após a ligação de seu receptor e, literalmente, se movendo em direção à fusão. Para realizar essa modelagem complexa, eles essencialmente animaram uma variedade de instantâneos estruturais da proteína Spike que outros pesquisadores haviam capturado em diferentes estágios de ligação e fusão de vírus na cristalografia de raios-X e em outros estudos.

Essa “simulação de dinâmica molecular”, com base nas características físicas reais da proteína de pico, permitiu que eles gerassem “dados sintéticos” nos quais eles poderiam colher regiões na chamada subunidade S2 da proteína que foi submetida a transições mecânicas em larga escala.

Ao aplicar os métodos de IA aos seus dados sintéticos, eles foram capazes de identificar um local específico em uma dessas regiões mecanicamente altamente ativas que se revelaram em uma etapa de pré-fusão antes de facilitar a incorporação da proteína de pico na membrana celular hospedeira. Esse local -chave tinha o potencial de funcionar como uma bolsa de ligação para compostos de drogas que iriam aumentar os trabalhos para impedir a fusão da membrana e a entrada viral e, o que é o mais importante, foi compartilhado por diferentes membros da família Coronavírus.

Drogando o alvo em movimento

Para identificar medicamentos que poderiam se encaixar com precisão na bolsa de ligação prevista na subunidade S2 da proteína Spike, os pesquisadores examinaram computacionalmente através de cerca de 10.000 medicamentos existentes e os classificaram de acordo com suas afinidades de ligação previstas ao bolso.

O medicamento mais alto que também estava disponível por via oral foi o bemcentinib, que em suas simulações habilitadas para a AI e estudos de encaixe molecular permaneceu fortemente ligado em várias mudanças estruturais que toda a região estava passando, eventualmente congelando-a no estágio de pré-fusão.

De fato, a equipe, com a experiência em desenvolvimento de medicamentos do cientista principal sênior do WYSS, Sylvie Bernier, Ph.D., e diretor sênior da Wys, P&D translacional, Ken Carlson, Ph.D., demonstrou que o receptor de lemejamento inibiu potentemente a infecção por SARS-Cov-2 para o receptor de superfície do SARS, que expressou o receptor de superfície do Ace.

Curiosamente, o efeito de bloqueio de infecção do bemcentinibe também foi observado por outros pesquisadores, e o bemcentinibe realmente melhorou os resultados clínicos em um ensaio clínico com pacientes com CoVID-19 hospitalizados. Mas era geralmente assumido que o medicamento precisava funcionar através de seu alvo original, a proteína Axl quinase, que ajuda a impulsionar o crescimento das células tumorais.

“Para provar inequivocamente que o bemcentinibe alcançou sua atividade antiviral por meio de nosso mecanismo proposto e melhorar ainda mais sua eficácia, precisávamos criar compostos estruturalmente semelhantes (análogos) que carecem de afinidade ao AXL, mas reter sua afinidade ao bolso de ligação da proteína do pico”, disse Reilly.

Joel Moore, Ph.D., um químico medicinal talentoso da equipe, projetou uma série de novos compostos, o melhor dos quais, apelidado de WYS-633, inibiu a entrada de vírus SARS-CoV-2 em células pulmonares, como o lementinibe e, importante, sem ligação ao axl. O WYS-633 também impediu as variantes SARS-CoV-1, MERS e várias variantes SARS-CoV-2 de infectar células, sugerindo que a abordagem poderia realmente levar a um medicamento antiviral de amplo espectro contra múltiplos coronavírus.

Para melhorar ainda mais as características semelhantes a medicamentos do WYS-633, também com o objetivo de biodisponibilidade oral, a equipe realizou outra rodada de química médica, análise computacional habilitada para AI e testes in vitro, que culminaram no WYS-694, um composto antiviral 12,5 quolos mais potentes que o WYS-694.

Em uma última etapa crucial, Bernier, Carlson e outros membros da equipe testaram o WYS-694 como um tratamento profilático oral em camundongos que expressam o receptor ACE2 humano, que eles infectaram com o vírus SARS-CoV-2. Enquanto os bemcentinibe e o WYS-633 falharam em reduzir a carga viral, o WYS-694 reduziu a carga viral nos animais em mais de 4 vezes e inibiu significativamente a infecção por SARS-CoV-2.

“Embora as previsões computacionais adicionais usando o algoritmo de aprendizado de máquina 3 do Google apoiem nossa hipótese central, ainda teremos que demonstrar que o WYS-694 se liga com precisão ao local de destino que identificamos na subunidade S2 da proteína SPIKE, disse que a interação e a interação e nenhum outro potencial alvo habilita as atividades das atividades da adivinhação da atividade da adivinhação, a disser que a interação. “Mas nossas descobertas são extremamente atraentes e abrem um novo caminho para lidar com surtos virais”.

“Ao visar um medicamento disponível oralmente que inibe amplamente vários coronavírus, mesmo como tratamento profilático, definimos deliberadamente a barra na altura máxima”, disse o autor sênior Ingber.

“Yet, our integrated approach merging new AI-driven computational and experimental technologies has proven to be incredibly powerful in achieving this goal. Beyond producing a promising new drug that could be useful in future respiratory pandemics, this approach holds great potential for the discovery of drugs against a number of other virus families utilizing membrane fusion proteins, including influenza, HIV, Ebola, Measles, and others.”

Ingber também é o professor de Biologia Vascular de Judá na Harvard Medical School e no Boston Children’s Hospital e no Professor de Engenharia de Engenharia de Engenharia e Ciências Aplicadas de Hansjörg Wyss na Harvard John A. Paulson.

Autores adicionais no estudo foram Shanda Lightbown e Austin Paul.