Como o peptídeo de um Alzheimer e uma proteína sanguínea podem se combinar para gerar patologia precoce da doença

Os cientistas sabem há muito tempo que o cérebro do Alzheimer geralmente apresenta placas e emaranhados anormais, e estudos recentes destacaram o papel que o sistema vascular do cérebro desempenha na progressão da doença. Mas por décadas, esse conhecimento não se traduz em tratamentos totalmente eficazes. A falta de progresso se deve em grande parte ao fato de que, apesar das descobertas marcantes, o caminho preciso da neurodegeneração ainda não está claro.

Agora, uma nova pesquisa publicada em Alzheimer e demência demonstra que quando Aβ se liga ao fibrinogênio – uma maior proteína sanguínea – forma coágulos anormais resistentes à degradação. Esses coágulos estão ligados a danos vasculares e inflamação, e até pequenas quantidades desse complexo parecem desencadear as patologias do Alzheimer precoce, como perda de sinapse, neuroinflamação e interrupção da barreira do sangue no sangue.

Os achados fortalecem a evidência de que a doença vascular contribui para a neurodegeneração e fornece esperança para pacientes com DA na forma de um novo alvo promissor de medicamentos: complexos Aβ/fibrinogênio.

“É preciso uma quantidade maior de Aβ ou fibrinogênio apenas para causar danos graves no cérebro de Alzheimer”, diz Erin Norris, professor associado de pesquisa no laboratório de Sidney Strickland em Rockefeller. “Mas quando os dois complexos juntos, você só precisa de pequenas quantidades de cada um para causar danos. Há um efeito sinérgico com Aβ e fibrinogênio”.

Agravar o problema

Patricia e John Rosenwald Laboratory de Strickland de Neurobiologia e Genética perseguem o complexo Aβ/fibrinogênio há quase duas décadas. Trabalhos anteriores do laboratório demonstraram que Aβ liga o fibrinogênio e ligou o complexo à patogênese de Alzheimer. Seus resultados sugeriram uma conexão entre neurodegeneração e saúde vascular – uma afirmação controversa que ganhou força desde que o laboratório a propôs anos atrás.

“Somente recentemente, com vários avanços no campo, as pessoas começaram a acreditar que o sistema vascular está envolvido na patogênese do AD”, diz Norris. “Desde nossas descobertas iniciais, focamos no estudo dos mecanismos que explicam como um sistema vascular disfuncional afeta a AD”.

Identificar o complexo Aβ/fibrinogênio foi um bom começo. Mas a escala de seu impacto – e se o complexo sozinha poderia impulsionar a Alzheimer – permaneceu pouco clara. Assim, a equipe de Strickland se propôs a formar o complexo em baixas concentrações no laboratório e introduzi -lo diretamente nas fatias de tecido cerebral de camundongo e no cérebro de mouse vivo. Seu objetivo era isolar os efeitos do Aβ/fibrinogênio em detalhes.

“Queríamos realmente mostrar os danos-para aumentar o zoom exatamente como os terminais pré e pós-sinápticos estavam sendo prejudicados”, diz a associada da pesquisa Elisa Nicoloso Simões.

O que eles descobriram foi que, embora cada componente por si só, mesmo em quantidades crescentes, não causasse muitos danos, a combinação de baixos níveis de Aβ/fibrinogênio se mostrou tóxica às sinapses e causou muitas das características da doença de Alzheimer, como a neuroinflamação e a interrupção da barreira do sangue. Eles confirmaram que o complexo era o culpado usando anticorpos que impediram a ligação de Aβ de fibrinogênio, reduzindo os efeitos nocivos.

“Mostramos que o complexo realmente induz vazamento de barreira hematoencefálica, quando as proteínas por si só não”, diz Simões-Pires. “A interrupção da barreira hematoencefálica permite que as proteínas sanguíneas atravessem o cérebro, o que leva a danos adicionais”.

Um novo alvo de drogas

Um dos pontos fortes do estudo foi que ele envolveu fatias cerebrais e ratos vivos. “Foi um projeto in vitro e in vivo, ambos fornecendo o mesmo resultado”, diz Norris. “Estamos muito mais confiantes em nossos resultados quando podemos mostrar a mesma coisa na cultura e em um organismo vivo”. Em seguida, a equipe planeja explorar o mecanismo – por que esse complexo causa tantos problemas?

Também pode haver implicações clínicas, porque o estudo sugere que mesmo pequenas quantidades do complexo Aβ/fibrinogênio podem desencadear as características da doença de Alzheimer muito antes da aparição dos sintomas cognitivos. Os ratos expostos ao complexo, por exemplo, também mostraram níveis elevados de fosfo-Tau181, um biomarcador usado em humanos para detectar anos de Alzheimer antes de surgirem os sintomas. Esse resultado aumenta a possibilidade de que o presente estudo esteja imitando os estágios iniciais da progressão da DA e que a intervenção precoce direcionada ao próprio complexo poderia atrasá -lo ou evitá -lo.

Embora muitos mecanismos contribuam para a Alzheimer, a equipe acredita que esse caminho em particular merece mais atenção. “Não é uma doença simples”, diz Simões-Pires. “Muitos outros fatores podem induzir a neurotoxicidade, e certamente não propomos que inibir essa formação complexa curasse o anúncio. Mas talvez visar esse complexo aliviaria algumas das patologias e fosse ainda mais eficaz em combinação com outras terapias”.