A proteína de astrócito RTP801 pode contribuir para o declínio cognitivo na doença de Alzheimer

Uma equipe de pesquisa do Instituto de Neurociências da Universidade de Barcelona (Ubneuro) descobriu novos mecanismos moleculares relacionados ao declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer, a demência mais comum. Este estudo, realizado em modelos animais com a doença, descreve pela primeira vez o papel decisivo da proteína RTP801 em células conhecidas como astrócitos durante a progressão dessa doença neurodegenerativa.

O artigo, publicado em Alzheimer e demênciaabre um novo cenário para descrever novos alvos terapêuticos na luta contra a doença.

O estudo foi realizado pelo pesquisador Almudena Chicote e membros da equipe liderados pela professora Cristina Malagelada, da Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde da UB e Ubneuro, em colaboração com os especialistas do Centro de Pesquisa e Validação do UB), o Centro de Pesquisa August), o August PiMicer Researchical Researchical Institute (Creativio), o Pii Itomer Researchical Institute, Doenças neurodegenerativas (CIBERN).

Proteína RTP801, astrócitos e neurodegeneração

Na doença de Alzheimer, que ainda não tem cura, há um acúmulo de placas β-amilóides fora dos neurônios externos e de brotos de proteína tau hiperfosforilados dentro dos neurônios. A proteína RTP801, codificada pelo gene DDIT4 nos neurônios do hipocampo, está envolvida no processo de neuroinflamação, neurotoxicidade e progressão da doença, conforme detalhado pela equipe em um artigo anterior.

Como em outras doenças que alteram a função cerebral e causam morte celular, essa patologia envolve uma interação complexa entre diferentes tipos de células no sistema nervoso central.

Agora, o novo estudo descreve pela primeira vez o papel crítico da proteína RTP801 em astrócitos, células cerebrais específicas envolvidas na neuroinflamação, regulação sináptica e homeostase cerebral.

“Os astrócitos, anteriormente considerados células de suporte passivas, atuam como reguladores ativos de processos neurodegenerativos, incluindo a manutenção do equilíbrio excitatório-inibidor e as respostas neuroimunes. RTP801 é uma proteína de resposta ao estresse envolvida na disfunção neuronal, mas seu papel específico nas astróbios não foi bem conhecido”, afirmou os magestos, da maganha, da maga dos biólogos.

Usando técnicas de terapia genética, a equipe explorou os efeitos da expressão da proteína RTP801 em silenciamento em astrócitos do hipocampo dorsal em modelos animais da doença. O estudo analisou o impacto do silenciamento de genes na memória espacial, interneurônios positivos para parvalbumina (PV+) e conectividade cerebral funcional, que estão interconectadas através da função dos circuitos neurais inibitórios.

“In Alzheimer’s disease, dysfunction of these circuits leads to cognitive impairment, emotional dysregulation and disruption of brain network activity, which are key aspects of disease progression. In addition, we also examined its influence on neuroinflammatory markers, specifically astrogliosis, microgliosis and inflammasome activation,” explains first author of the article Chicote from UBneuro and CIBERNED.

De acordo com o estudo, quando os níveis de RTP801 são reduzidos em astrócitos no modelo animal da doença de Alzheimer, a hiperconectividade dessas redes cerebrais também diminui. Portanto, a normalização da expressão de RTP801 ajudaria a restaurar a conectividade da rede cerebral semelhante à de indivíduos saudáveis.

Mudanças metabólicas e neurais

A equipe também descobriu que os níveis de GABA – um neurotransmissor essencial para inibir a excitabilidade cerebral – são reduzidos em modelos animais da doença de Alzheimer. No entanto, essa condição pode ser parcialmente revertida quando a expressão da proteína RTP801 em astrócitos é silenciada. Essas alterações metabólicas têm sido associadas à perda de um tipo específico de interneurônios PV+ sintetizadores de GABA no hipocampo.

“Portanto, o silenciamento da proteína RTP801 pode ajudar a reverter alguns dos danos aos interneurônios PV+ no hipocampo, e isso pode ajudar a restaurar a produção adequada de GABA e melhorar a função cerebral”, observa Chicote.

O estudo também sugere que a conectividade aberrante da rede cerebral – a hiperconectividade ou aumento da atividade da rede cerebral – ficou observada em alguns modelos pode ser explicada pela toxicidade da proteína RTP801 nos neurônios PV+ no hipocampo, que são os principais produtores de GABA. “A redução do RTP801 restaurou parcialmente esses neurônios e os níveis aprimorados de GABA”, diz o pesquisador.

A equipe planeja expandir as linhas de pesquisa para fortalecer os achados in vitro e validar o uso do silenciamento de proteínas RTP801 em futuras estratégias terapêuticas para abordar a doença de Alzheimer.