A pesquisa desembaraça o papel dos grânulos de estresse na doença neurodegenerativa

Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital e da Universidade de Washington em St. Louis relatam informações mecanicistas sobre o papel da condensação biomolecular no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas.

A pesquisa colaborativa, publicada em Célula molecularfocado nas interações que impulsionam a formação de condensados ​​versus a formação de fibrilas amilóides e como elas se relacionam com os grânulos de estresse. Os grânulos de estresse são condensados ​​biomoleculares que se formam sob condições de estresse celular e foram previamente implicados como fatores de esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência frontotemporal (FTD) e outras doenças neurodegenerativas.

Os pesquisadores demonstraram que as fibrilas são os estados globalmente estáveis ​​das proteínas do motorista, enquanto os condensados ​​são coletos metaestáveis. Eles também mostraram que as mutações ligadas à doença diminuem a metaestabilidade do condensado, aumentando assim a formação de fibrilas, a marca patológica das principais doenças neurodegenerativas. As fibrilas amilóides formadas por proteínas de grânulos de estresse, que se assemelham a estruturas formadas em outros distúrbios neurodegenerativos, foram anteriormente sugeridos para se originar nos grânulos de estresse.

No entanto, os pesquisadores mostraram que, embora a formação de fibrilas possa ser iniciada nas superfícies dos condensados, os interiores dos condensados ​​realmente suprimem a formação de fibrilas. Isso significa que os condensados ​​não são cadinhos de ALS ou FTD. Mutações que estabilizam os grânulos de tensão reverteram os efeitos de mutações causadoras de doenças em tubos de teste e células, apontando para um papel protetor dos grânulos de estresse nas doenças neurodegenerativas.

“É importante saber se os grânulos de estresse são cadinhos para a formação ou proteção de fibrilas”, disse o autor-correspondente do estudo, Tanja Mittag, Ph.D., Departamento de Biologia Estrutural de St. Jude. “Esta informação ajudará a decidir como desenvolver possíveis tratamentos contra um espectro inteiro de doenças neurodegenerativas”.

Mittag liderou o trabalho ao lado do autor co-correspondente Rohit Pappu, Ph.D., o professor de engenharia biomédica de Gene K. Beare e diretor do Centro de Condensados ​​Biomoleculares da Universidade de Washington, em St. Louis’s McKelvey School of Engineering, como parte da bem-sucedida pesquisa de São Jude.

“Este trabalho, ancorado em princípios da química física, mostra duas coisas: os condensados ​​são estados fundamentais termodinâmicos de acesso cineticamente acessíveis que desviam proteínas dos sólidos fibrilares patológicos de crescimento lento. E as interações que geram condensação versus a formação de fibrilas eram separáveis, que oswurs para os poços terapêuticos que aumentam a metailtiza.

Fibrilas de doença se formam com ou sem grânulos de estresse

Sob condições de estresse, como o calor, as células formam grânulos de tensão para interromper temporariamente os processos intensivos em energia, como a produção de proteínas. Isso é semelhante a um navio abaixando suas velas em uma tempestade. Quando o estresse desaparece, os grânulos desmontam e os processos normais retomam. Mutações patogênicas nas principais proteínas do grânulo de tensão, como Hnrnpa1, prolongam a vida útil dos grânulos de tensão e acionam a formação de roscas de fibril insolúveis, que se acumulam com o tempo, causando neurodegeneração.

Mittag, Pappu e suas equipes examinaram o HNRNPA1 para entender melhor a relação entre os grânulos de estresse e a formação de fibrilas. Eles descobriram que as mutações ligadas à doença afastam as proteínas dos interiores de condensado mais rapidamente do que as proteínas “do tipo selvagem”, permitindo assim a formação de fibrilas à medida que saem do condensado.

“Descobrimos que os condensados ​​são ‘metaestáveis’ em relação às fibrilas, o que significa que eles agem como um afundamento para proteínas solúveis”, explicou o co-primeiro autor Fatima Zaidi, Ph.D., Departamento de Biologia Estrutural de St. Jude. “Eventualmente, no entanto, as proteínas são retiradas do condensado para formar as fibrilas globalmente estáveis”.

Os autores mostraram ainda que, enquanto as fibrilas começam a crescer nas superfícies dos condensados, as proteínas acabaram incorporando nessas fibrilas do lado de fora, não do interior dos condensados. As fibrilas também podem se formar na completa ausência de condensados.

Com base nessas descobertas fundamentais feitas em conjunto nos laboratórios Mittag e Pappu, os pesquisadores projetaram mutantes proteicos que poderiam suprimir o processo de formação de fibrilas em favor da formação de condensado. Notavelmente, essa abordagem também restaurou a dinâmica de grânulos de tensão normal em células com mutações causadoras de ALS.

“Coletivamente, isso sugere que os grânulos de estresse devem ser vistos não como um cadinho, mas como uma potencial barreira protetora à doença”, disse o co-primeiro autor Tapojyoti Das, Ph.D., Departamento de Biologia Estrutural de St. Jude.

Esses achados iluminam o papel dos grânulos de estresse na formação patogênica de fibrilas e fornecem uma base importante para investigar novas abordagens terapêuticas para doenças neurodegenerativas.