Os pesquisadores podem ter resolvido o mistério de décadas por trás dos efeitos colaterais da benzodiazepina

Benzodiazepínicos como Valium e Xanax são frequentemente prescritos para tratar a ansiedade, insônia e convulsões. Embora esses medicamentos possam ser eficazes como tratamento de curto prazo, os pesquisadores estão tentando entender melhor o impacto dos benzodiazepínicos após o uso prolongado.

Alguns especialistas acreditam que o uso a longo prazo da medicação pode influenciar os níveis de inflamação em nossos corpos, pois pesquisas anteriores mostraram que os benzodiazepínicos podem aumentar o risco de desenvolver ou piorar condições inflamatórias, como inflamação pulmonar e doença inflamatória intestinal. Durante anos, os especialistas tentaram – sem sucesso – para entender melhor os mecanismos moleculares que podem estar impulsionando esses efeitos colaterais.

Agora, uma equipe de pesquisa liderada pela Virginia Commonwealth University e pela Columbia University ganhou novas idéias sobre uma proteína suspeita de estar envolvida na inflamação relacionada à benzodiazepina. Suas descobertas, publicadas em Os procedimentos da Academia Nacional de Ciênciaspoderia informar estratégias para melhorar o design de medicamentos benzodiazepínicos, bem como abrir novas oportunidades para o tratamento de condições relacionadas à inflamação, incluindo certos cânceres, artrite, doença de Alzheimer e esclerose múltipla.

“Foram feitas inúmeras tentativas para determinar a estrutura e elucidar a função dessa misteriosa família de proteínas de membrana”, disse Youzhong Guo, Ph.D., professor associado do Departamento de Química Medicinal da Escola de Farmácia da VCU e um dos principais pesquisadores do novo estudo. “Agora, depois de décadas de pesquisa, finalmente temos evidências promissoras que resolvem alguns dos mistérios em torno dessa proteína e podem ser cruciais para avançar no design de medicamentos de benzodiazepina”.

Os benzodiazepínicos produzem seu efeito terapêutico, ligando -se com GABA_UM Receptores no cérebro. No entanto, o medicamento tem uma afinidade igualmente forte com as proteínas sensoriais ricas em triptofano humanas (HSTSPO1), localizadas na membrana externa das mitocôndrias nas células. Esse tipo de proteína está ligado a várias doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer, e os pesquisadores suspeitaram que o HSTSPO1 possa estar envolvido em certos efeitos colaterais dos medicamentos benzodiazepínicos.

No entanto, tanto a estrutura quanto a função dessa família de proteínas foram debatidas na comunidade científica, inibindo os esforços para entender seu papel na doença e desenvolver terapêutica eficaz. Muitos cientistas teorizaram que a função potencial do HSTSPO1 é transportar colesterol através das membranas para regular o desenvolvimento de hormônios esteróides.

Mas Guo e Wayne Hendrickson, Ph.D., professor do Departamento de Bioquímica e Biofísica Molecular no Columbia Faculdade de Médicos e Cirurgiões de Columbia e co-autor do novo estudo, acreditava que o HSTSPO1 tem mais probabilidade de ter uma função diferente.

“Proteínas sensoriais ricas em triptofano, como o HSTSPO1, são encontradas em todas as formas de vida, de bactérias e plantas a animais e humanos”, disse Guo, que também atua na faculdade de pesquisa no Centro de Descoberta de Drogas da VCU. “Sabemos que esse tipo de proteína funciona como uma enzima nas bactérias e, quando você considera a teoria da evolução, é provável que o mesmo tipo de proteína seja uma enzima em seres humanos”.

O interesse de Guo nesse campo começou quando ele era pesquisador de pós -doutorado em Columbia, onde Hendrickson era seu consultor. Os dois estão trabalhando juntos desde então, para tentar resolver os mistérios por trás da estrutura e função desta proteína.

A estrutura do HSTSPO1 permaneceu sem solução por um longo tempo, em parte devido aos métodos usados ​​para analisar as proteínas da membrana. A membrana de células e organelas como mitocôndrias é composta por uma bicamada lipídica, com proteínas ligadas ou incorporadas à estrutura. Os pesquisadores usam detergentes para extrair e estabilizar essas proteínas. No entanto, o processo pode interferir nas interações proteína-lipídica que geralmente são essenciais para a estabilidade e funcionalidade estrutural dessas proteínas.

Para superar esse desafio, Guo e seus colegas desenvolveram um método livre de detergentes, denominado sistema de nanopartículas de membrana celular nativa, que usa polímeros ativos em membrana para isolar e estabilizar as proteínas da membrana, mantendo suas interações com os lipídios nativos. Usando essa tecnologia, os pesquisadores conseguiram estudar o HSTSPO1 em um estado que reflete mais de perto seu ambiente natural de membrana celular, revelando novas idéias sobre a estrutura e as interações da proteína com outros compostos.

“A instabilidade da proteína causada por detergentes impediu nossos esforços anteriores para caracterizar completamente sua estrutura e função”, disse Guo. “No entanto, em nossa análise, descobrimos que o HSTSPO1 desempenhava sua função quando o colesterol estava presente, demonstrando o quão crucial é estudar essa proteína em um ambiente semelhante ao seu habitat natural. Semelhante a se você tirar um peixe da água, ainda é um peixe, mas se comportará de maneira muito diferente”.

Através desse método, a equipe de pesquisa encontrou evidências para sugerir que o HSTSPO1 funciona como uma enzima. Eles descobriram que o HSTSPO1 quebra a protoporfirina IX, um composto encontrado nos glóbulos vermelhos ricos em oxigênio, para criar um novo produto que os cientistas nomearam bilindigina. Este produto ajuda a controlar o nível de “espécies reativas de oxigênio” (ERO) em nossos corpos, um tipo de composto que pode levar à inflamação e matar células se deixado não regulamentado.

Essa descoberta sugere que, quando o valium e outros benzodiazepínicos se ligam ao HSTSPO1, eles inibem a capacidade da proteína de gerenciar os níveis de ERO em nossas células. Isso pode ajudar a explicar por que esses medicamentos causam efeitos colaterais ao longo do tempo, embora sejam necessárias mais pesquisas para entender completamente se esses mecanismos moleculares desempenham um papel na geração de efeitos colaterais adversos.

“A atividade enzimática que encontramos para o HSTSPO1 reduz a produção e a neutralização da ROS”, disse Hendrickson. “Essa descoberta fornece uma justificativa para novas abordagens na descoberta de medicamentos”.

As novas idéias sobre a função do HSTSPO1 podem ajudar as empresas farmacêuticas a desenvolver benzodiazepínicos aprimorados. Além disso, devido ao seu papel recém-descoberto na regulação das espécies reativas de oxigênio, os pesquisadores dizem que o HSTSPO1 pode servir como um alvo promissor de medicamentos para monitorar e tratar doenças neurodegenerativas, como a de Alzheimer, além de outras condições relacionadas à inflamação que têm conexões com HSTSPO1. Isso inclui alguns cânceres, artrite e EM.

“Os benzodiazepínicos ainda são amplamente utilizados para tratar a ansiedade, insônia, convulsões e outras condições. Agora que entendemos como o HSTSPO1 funciona, poderíamos criar medicamentos melhores com menos efeitos colaterais”, disse Guo. “Mas, em uma escala maior, nossas idéias sobre essa proteína podem ter implicações significativas no desenvolvimento de novas opções terapêuticas para os pacientes impactados por doenças inflamatórias”.