A proteína Sting ajuda

A proteína Sting, conhecida por ajudar as células a combater infecções virais, gerando inflamação, também parece funcionar como um sensor de controle de qualidade para organelas que servem como sistemas de descarte de resíduos celulares, descobriram os pesquisadores do UT Southwestern Medical Center.

O estudo deles, publicado em Célula molecularajuda a explicar características críticas de doenças chamadas distúrbios de armazenamento lisossômicas e podem eventualmente levar a novos tratamentos para essas e outras doenças neurodegenerativas.

“Sting é bem conhecido como uma proteína de sinalização imunológica inata. Este estudo descobriu uma nova função não imune de Sting”, disse o líder do estudo Nan Yan, Ph.D., professor e vice -presidente de imunologia e professor de microbiologia na UT Southwestern.

Existem mais de 70 distúrbios de armazenamento lisossômicos conhecidos (LSDs). Essas doenças neurodegenerativas raras são caracterizadas pela disfunção de lisossomos, organelas celulares que quebram várias substâncias prontas para o descarte, incluindo proteínas, ácidos nucleicos e até outras organelas, digerindo -as em ácido. Essa disfunção permite que substâncias que normalmente seriam quebradas para se acumular em níveis prejudiciais.

A inflamação no sistema nervoso é um sintoma predominante desses distúrbios. Mas por que a disfunção lisossômica causa a neuroinflamação não está clara. Em um estudo de 2021, o Dr. Yan e os colegas mostraram que Sting-atinge o estimulador dos genes de interferon-divulgou esse sintoma para um LSD, Niemann-Pick Disease Type C1 (NPC1).

Para ver se Sting está envolvido em outros LSDs, a equipe do Dr. Yan na UTSW trabalhou com um modelo de mouse de um LSD chamado doença de Krabbe com a mesma mutação encontrada na doença humana. Em alguns desses animais, os pesquisadores também excluíram o gene da Sting.

Comparado com os animais que não carregavam defeito genético, aqueles com apenas a mutação Krabbe tiveram um aumento substancial na atividade dos genes inflamatórios, particularmente em um tipo de célula do sistema nervoso chamado microglia. Consequentemente, eles desenvolveram neuroinflamação grave em cerca de um mês de idade. No entanto, naqueles também que faltavam no gene Sting, esse aumento da atividade genética e da neuroinflamação foi substancialmente reduzida.

Os pesquisadores viram um fenômeno semelhante em modelos de camundongos para dois outros LSDs-deficiência de tioesterase 1 da proteína Palmitoil e deficiência de canal de cloreto lisossômico. Esses e outros modelos de camundongos LSD no estudo foram fornecidos por Steven Gray, Ph.D., Professor de Pediatria da UTSW, no Centro de Crescimento e Desenvolvimento Humano de Eugene McDermott, de biologia molecular e neurologia, especialista em terapia genética para pacientes com LSD.

Esses resultados sugeriram que a picada aciona a neuroinflamação quando os lisossomos ficam danificados, uma descoberta que os pesquisadores corroboraram quando doam células saudáveis ​​com um produto químico que danifica os lisossomos.

Uma análise mais atenta da expressão gênica nas células derivadas dos modelos animais mostrou que a picada também aumentou a atividade dos genes associados ao reparo do lisossomo e à nova geração do lisossomo. Experimentos adicionais em colaboração com Lu Sun, Ph.D., Professor Assistente de Biologia Molecular e um especialista em células gliais, mostraram que esse fenômeno depende de uma proteína chamada fator de transcrição EB (TFEB), que atua como um controlador mestre de vários genes relacionados ao lisossomo.

Como a proteína Sting possui múltiplas regiões funcionais que abrangem a membrana celular, os pesquisadores fizeram experimentos adicionais para determinar qual região pode ser responsável pela geração de lisossomo. Eles descobriram que a região localizada diretamente dentro da membrana celular era fundamental para essa função.

Essa região “transmembranar” é conhecida por abrigar um canal que ajuda as vesículas membranosas, como lisossomos, regulam o pH-uma medida de acidez ou alcalinidade-transportando prótons que reduzem o pH através da membrana. A abertura deste canal em vesículas ácidas libera prótons, aumentando o pH dentro das vesículas e ativando o TFEB.

O Dr. Yan e seus colegas levantam isso a isso, porque os lisossomos normalmente degradam o picada continuamente, uma vez que é perpetuamente gerada nas células, o acúmulo de picada sinaliza células para iniciar a via de reparo e geração do lisossomo. Nos LSDs, esse acúmulo também leva Sting a gerar inflamação.

Assim, encontrar uma maneira de atenuar o papel inflamatório de Sting, incentivando seu papel de reparo e geração do lisossomo, poderia oferecer uma nova maneira de tratar os LSDs, disse Yan. Como a disfunção do lisossomo também é uma característica proeminente de outras doenças neurodegenerativas, incluindo a esclerose lateral de Alzheimer, Parkinson e Amiotrófica (ALS), essa estratégia eventualmente poderia ser usada para tratar essas condições também.