A pesquisa revela direcionamento eficaz com Avapritinib

Os gliomas pediátricos de alto grau, particularmente os gliomas difusos da linha média H3K27M (DMG), são tumores cerebrais malignos agressivos com um mau prognóstico. Pesquisas anteriores sugerem que o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA) parece desempenhar um papel multifacetado na patogênese de gliomas adultos e pediátricos de alto grau. Não apenas as alterações genéticas de PDGFRA são comuns em pacientes com gliomas pediátricos de alto grau, mas a expressão elevada de PDGFRA demonstrou ser fundamental para impulsionar o crescimento de tumores DMG.

Agora, os resultados de um recente estudo multicêntrico liderado por Mariella Filbin, MD, Ph.D., co-diretor do centro de tumor cerebral do Hospital Infantil de Boston e do Instituto de Câncer Dana-Farber, sugerem que o PDGFRA pode ser um potencial alvo terapêutico para gliomas de alta grau pediátrica. O artigo é publicado na revista Células cancerígenas.

Filbin e sua equipe-incluindo colaboradores da Escola de Medicina da Universidade de Michigan e da Universidade de Medicina de Viena-também fornecem os primeiros dados clínicos do mundo real para apoiar o uso de um inibidor de PDGFRA no tratamento de certos pacientes pediatras com gliomas de alto grau.

Identificar uma meta de tratamento potencial

Para determinar a frequência de alterações de PDGFRA em gliomas pediátricos de alto grau, a filbina e seus colegas analisaram dados genômicos de 217 amostras de glioma de alto grau pediátricas. Eles identificaram alterações no PDGFRA em quase 15% dos pacientes. Usando dados transcriptômicos, eles também encontraram expressão significativamente elevada de PDGFRA em tumores com mutação ou amplificação de PDGFRA.

Em seguida, a equipe testou a atividade de quatro inibidores de PDGFRA (dasatinibe, crenolanibe, axitinibe e avapritinibe) contra um painel de linhas celulares de glioma com alterações de PDGFRA. Desses medicamentos, Avapritinibe exibiu a maior potência. Testes pré-clínicos adicionais descobriram que o Avapritinibe também tinha a menor quantidade de atividade da quinase fora do alvo, sugerindo que o medicamento tem menos probabilidade de causar efeitos colaterais não intencionais.

Dados clínicos iniciais promissores

Finalmente, após testes adicionais em modelos de camundongos, os pesquisadores trataram oito pacientes adultos pediátricos e jovens que tiveram gliomas de alto grau com avapritinibe através de um programa de uso compassivo. A maioria dos pacientes apresentava DMGs e sete dos oito tiveram alterações no PDGFRA. Todos já haviam sido submetidos a biópsia ou ressecção cirúrgica e radiação, e quatro também receberam quimioterapia ou outras abordagens de tratamento.

Depois de ser tratado com Avapritinibe uma vez ao dia por uma média de quatro meses, três dos pacientes demonstraram uma resposta radiográfica. A droga também foi bem tolerada. Esses três pacientes também sobreviveram aproximadamente duas vezes mais que aqueles que não responderam ao Avapritinibe, embora sua doença finalmente tenha metastatizado.

Esses dados iniciais sugerem que o avapritinibe geralmente é seguro e pode desencadear uma resposta clínica inicial em um pequeno grupo de pacientes com gliomas pediátricos de alto grau com amplificação de PDGFRA.

“Nossa pesquisa agora fornece a base para um ensaio clínico para Avapritinibe em pacientes pediátricos recém -diagnosticados”, diz Filbin. “Nosso trabalho de acompanhamento se concentra em marcadores genéticos para tratamento personalizado e no desenvolvimento de terapias combinadas com medicamentos aprovados pela FDA para aumentar a eficácia”.