Um papel protetor de proteína mitocondrial oferece nova esperança para a doença de Charcot-Marie-Tooth

Pesquisadores de Colônia, Bochum, Padova e Angers descobriram uma nova conexão entre função mitocondrial, controle de qualidade de proteínas e saúde celular, cuja falha poderia ser a principal causa da doenças neurológicas neurológicas atualmente incuráveis ​​(CMT).

O estudo liderado por Mafalda Escobar no Instituto de Genética da Universidade de Colônia, CECAD Cluster of Excellence in Enging Research e Center for Molecular Medicine Colônia (CMMC), descobriu uma função inesperada da proteína mitofusina 2 (MFN2) na mitocôndria. Pode ter implicações de longo alcance para o tratamento da CMT e condições semelhantes.

O trabalho, “A mitofusina 2 exibe papéis independentes de fusão na vigilância de proteostase”, é publicada em Comunicações da natureza.

As mitocôndrias são mais conhecidas como produtores de energia da célula, mas também regulam o metabolismo, a expressão gênica e a sobrevivência celular, todos essenciais para o envelhecimento saudável. O MFN2 tem sido reconhecido por seu papel na fusão mitocondrial.

Os pesquisadores agora descobriram uma função adicional e inesperada do MFN2 na manutenção da qualidade da proteína nas células. A equipe constatou que o MFN2 interage com o proteassoma e os acompanhantes – sistemas esclarecidos que impedem as proteínas recém -produzidas de formar agregados tóxicos, o que pode levar à neurodegeneração.

Inesperadamente, o MFN2 compartilha essa função de proteção. Análises adicionais das células da pele de pacientes com CMT confirmaram que, quando o MFN2 é mutado, essa nova função é perdida, levando a um aglomeração prejudicial de proteínas. Essa descoberta abre novas possibilidades para o tratamento de doenças como o CMT.

“Embora o MFN2 seja um gene causador líder no dente de Charcot-Marie, a maioria dos outros genes ligados à doença não codifica proteínas mitocondriais. Isso torna menos surpreendente que a conexão do MFN2 com o CMT seja independente de sua função principal na dinâmica mitocondrial”, explicada Mariana Joaquim, uma dos primeiros autores.

Para entender o papel único do MFN2, os pesquisadores o compararam com seu equivalente intimamente relacionado, MFN1. Enquanto centenas de mutações no MFN2 são conhecidas por causar CMT, o MFN1 não foi vinculado à doença. Ao gerar linhas celulares humanas sem MFN1 ou MFN2, eles descobriram que apenas o MFN2 interage com o proteassoma e evita o acúmulo nocivo de proteínas. Isso destaca o papel especializado do MFN2 na saúde celular.

Os autores usaram uma combinação de técnicas de proteômica, microscopia e bioquímica de última geração, principalmente graças às instalações da CECAD, graças ao apoio das comunidades de pesquisa do CMMC e em grande parte das mitocôndrias e das comunidades de pesquisa de proteostase em Cologne.

Pesquisadores de doutorado da Escola de Pós -Graduação de Pesquisa em Envelhecimento (CGA) estavam envolvidos na descoberta. A CGA é uma joint venture da CECAD, do Hospital Universitário Colônia, do Instituto Max Planck de Biologia do Envelhecimento e do Instituto Max Planck de Pesquisa de Metabolismo.

A pesquisadora de doutorado Maria-Bianca Bulimaga compartilhou sua emoção sobre os resultados: “Ver esses agregados nas células dos pacientes com CMT foi uma verdadeira abertura para mim. Isso reforçou como as mitocôndrias estão profundamente envolvidas no equilíbrio da síntese e degradação de proteínas. ansioso para explorar mais. “

“O estudo sugere que a função do MFN2 no controle da qualidade das proteínas também pode ser relevante para doenças como a obesidade, onde o estresse celular e a dobramento de proteínas desempenham um papel importante”, disse Tânia Simões, outro autor no estudo.

Selver Altin, ex -estudante de doutorado, disse: “É imensamente gratificante ver os resultados deste trabalho, que ajudei a iniciar durante o meu trabalho de doutorado”.

Segundo os pesquisadores, essa descoberta é uma etapa essencial para descobrir como as mitocôndrias contribuem para a saúde celular. A equipe agora vê potencial para novas abordagens terapêuticas.

“Ao entender como o MFN2 interage com a maquinaria celular que mantém a saúde das proteínas, podemos desenvolver tratamentos que impedem a agregação prejudicial de proteínas e protejam a função neuronal na CMT e talvez outras doenças neurodegenerativas. Somos muito gratos aos muitos patrocinadores do nosso estudo , incluindo a Fundação de Pesquisa Alemã (DFG), bem como as Fritz Thyssen, Boehringer Ingelheim e Bayer Foundations “, acrescentou Escobar.