Tratamento de fibrose hepática e esteato-hepatite associada à disfunção metabólica: a pesquisa identifica um novo mecanismo

A esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH) aumenta significativamente o risco de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. Embora os análogos de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) tenham demonstrado promessa em ensaios clínicos, seus mecanismos moleculares subjacentes permanecem incertos.

Uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Li Yu no Instituto de Nutrição e Saúde de Xangai da Academia Chinesa de Ciências identificou um novo mecanismo para entender o mecanismo terapêutico da FGF21 no tratamento da fibrose hepática e purê através da proteína fosfatase PPP6C.

Este estudo foi publicado online no Jornal de Hepatologia.

Ao estabelecer um modelo de purê induzido pela dieta, os pesquisadores descobriram que o nocaute de βklotho específico para hepatócitos bloqueou significativamente a melhoria do MASH pelo FGF21, confirmando que o FGF21 melhorou a progressão do reciptor de sinalização autócrina mediada pelo FGFR/βKLOTHO RECLOTOGROTOR COMPLEXE na hipercrina no complexo de sinalização do FGFR/βKLOTHE.

Ao empregar a triagem de espectrometria de massa de interação proteica, os pesquisadores identificaram que a proteína fosfatase PPP6C pode se ligar diretamente a βklotho. Isso significa que a ausência de PPP6C bloqueou os efeitos terapêuticos do FGF21 no purê.

Mecanisticamente, a via de sinalização FGF21/βKLOTHO ativou a atividade da fosfatase PPP6C, que recrutava e mediou a desfosforilação de TSC2 em Ser939 e Thr1462, inibindo assim a atividade do mTORC1 e promovendo a translocação nuclear dos fatores de transcrição TFE3 e lipina1.

Além disso, os pesquisadores descobriram que os níveis de expressão de PPP6C foram significativamente reduzidos nos tecidos hepáticos de pacientes clínicos e modelos de purê de camundongos, indicando que o PPP6C pode atuar como um regulador negativo da progressão da mistura em camundongos e humanos.

O estudo demonstra que a administração farmacológica do FGF21 protege contra a patologia de mash, pelo menos em grande por meio da interação entre βklotho e PPP6C e desfosforilação mediada por PPP6C de TSC2 em hepatócitos.

Ele avança o entendimento dos sinais de FGF21 nos hepatócitos e demonstra que o direcionamento do PPP6C pode ter potencial terapêutico para o tratamento da fibrose hepática e purê.