O RNA Research explora novas fronteiras no tratamento de doenças celíacas

Jax Bari, um garoto de 11 anos da Filadélfia, me mostra uma foto sua. É difícil olhar; Nele, ele está esparramado no chão do banheiro, triste, exausto. Ele diz que, poucas horas antes, ele havia consumido acidentalmente glúten enquanto comeu com sua família. O que se seguiu foram horas de vômito, diarréia e dor no estômago.

Isso foi abril de 2023, o tempo em que ele sentiu o mais doente de comer glúten. “Para mim, comer pode ser assustador”, disse Bari. Ele não pode ir à casa de um amigo, desfrutar de uma festa de aniversário, sair para comer com sua família ou lanche em eventos depois da escola sem ler cuidadosamente rótulos de comida, fazendo muitas perguntas, planejando e preocupando-se que ele vai Fique doente de novo.

O Bari é uma das estimadas 3,3 milhões de pessoas nos Estados Unidos que têm doença celíaca, uma doença auto-imune potencialmente com risco de vida, onde o glúten, uma proteína em trigo, cevada e centeio, causa danos ao intestino delgado. É diferente e mais grave que a sensibilidade ao glúten, e não é apenas uma alergia. Aqueles com doença celíaca não podem processar glúten; Eles podem ter problemas digestivos, problemas para absorver os nutrientes necessários que seus corpos precisam e danos potencialmente duradouros ao intestino delgado, o que pode tornar esses problemas de absorção crônica e levar ao câncer.

Nova pesquisa publicada na revista Gastroenterologia clínica e hepatologia Em dezembro, confirmou o entendimento de que as pessoas com doença celíaca têm maior probabilidade de desenvolver linfoma e câncer de intestino delgado, e também descobriram que pessoas com a doença têm riscos aumentados de câncer de câncer pancreático, esofágico, gástrico e colônico.

Atualmente, não há tratamento para a doença celíaca, além de evitar o glúten. Em situações em que alguém fica realmente desidratado, o único tratamento é dar fluidos de substituição através de um IV.

“Eu tenho que comer como todo mundo, mas sempre há uma chance de minha comida ter entrado em contato com o glúten”, disse Bari. “Se houvesse um remédio que pudesse me permitir comer glúten ou mesmo um que ajudaria a reduzir meus sintomas se eu acidentalmente o fizesse, isso mudaria minha vida”.

Uma resposta possível para essa pergunta que muda a vida? Novas pesquisas estão usando o RNA do Mensageiro (mRNA), liderado por Drew Weissman, MD, Ph.D., da Penn Medicine, professor de pesquisa da família Roberts e Jilian Melamed, Ph.D., Professor Assistente de Pesquisa de Doenças Infecciosas.

Novos usos para mRNA

Até agora, o mRNA ofereceu uma nova maneira de prevenir vírus, especificamente o vírus SARS-CoV-2 que causa o Covid-19, graças a uma nova plataforma de vacina de Weissman e seu colaborador científico de longa data em Penn, Katalin Karikó, Ph.D. , professor adjunto de neurocirurgia. Sua descoberta ganhou o par um prêmio Nobel. Em Penn e em outros lugares, os pesquisadores estão renovando o mRNA para criar vacinas para uma variedade de doenças infecciosas como norovírus, C. diff, herpes simplex vírus 2 e HIV, e os ensaios estão em andamento para colocar a terapia gene de mRNA à prova.

Pesquisadores como Weissman e Michael J. Mitchell, Ph.D., um professor associado de bioengenharia em Penn, estão até explorando o mRNA como uma rolha de câncer, estimulando o sistema imunológico do corpo para montar defesas robustas contra células que são inerentemente hábeis em se proteger de Defesas naturais dos seres humanos.

Quando se trata de tratar a doença celíaca, a necessidade é diferente.

“De certa forma, queremos usar o mRNA para induzir a resposta oposta que você deseja para uma vacina contra doenças infecciosas”, disse Melamed. “Para doenças como a Covid, você deseja induzir uma resposta de combate à infecção; para a doença celíaca, queremos interromper a resposta imune que já está acontecendo no corpo”.

A idéia é fazer com que os especialistas chamem de “vacina toleriza” ou uma vacina que permitiria ao corpo de alguém tolerar o que está reagindo; Nesse caso, essa seria a proteína do glúten.

Quando alguém com doença celíaca consome glúten, seu sistema imunológico desencadeia inflamação e libera inadequadamente anticorpos para combatê -lo. Esses anticorpos também destroem o revestimento do intestino delgado, e essa destruição prejudica a capacidade do corpo de absorver nutrientes. Que aspecto das proteínas do glúten é visto indevidamente como uma ameaça? Especialistas não têm certeza.

“O glúten não é uma ameaça para a maioria das pessoas, mas, como nas alergias alimentares, as defesas do corpo são sinalizadas e ocorre uma resposta imune”, disse Melamed. “Idealmente, uma vacina toleradora para o celíaca carregaria informações sobre o glúten e ensinaria nosso sistema imunológico a reconhecê -la como segura.

“Outra técnica pode ser usar o mRNA para induzir de alguma forma nosso sistema imunológico para proteger ou reforçar as vilosidades no intestino delgado e evitar danos a longo prazo ao sistema digestivo. Ainda estamos em estágios iniciais de pesquisa e tentando entender melhor o molecular mecanismos em jogo. “

A plataforma de mRNA de Weissman é uma boa estratégia para especialistas que tentam interromper a doença celíaca pelo mesmo motivo que tem sido eficaz na proteção contra vírus: é adaptável.

“No que diz respeito à terapêutica, a plataforma de mRNA é muito plug-and-play; você pode usar a mesma base básica e fazer pequenos ajustes no código e depois enviá-lo a caminho”, diz Weissman.

“Foi isso que a tornou tão útil durante a pandemia. Os pesquisadores não precisaram cultivar o vírus para incluir na vacina e poderiam editar rapidamente a fórmula para ensinar o sistema imunológico a reconhecer diferentes proteínas de pico no vírus SARS-CoV-2 em evolução. “

Nanopartículas lipídicas (LNP), as misturas de várias gotículas de gordura atualmente usadas como veículo de entrega para mRNA, também estão sendo avaliadas de qualquer maneira que possam ser alteradas para aprimorar mensagens codificadas por mRNA ou interagir diretamente com o sistema imunológico.

“Sabemos que a plataforma mRNA-LNP é uma técnica terapêutica segura e eficaz, mas provavelmente estamos longe de conhecer todo o seu potencial”, disse Melamed.

Um tratamento para a doença celíaca poderia levar a tratamentos rápidos ou vacinas contra outras alergias alimentares? Existe uma vacina de tamanho único no horizonte? Provavelmente não.

“Embora existam semelhanças entre alergias alimentares graves e doença celíaca, não achamos que identificamos uma única formulação de mRNA-LNP que funcionará para tudo”, disse Melamed. “Gostaríamos se encontrássemos uma conexão direta ao alvo, mas a doença celíaca e as alergias têm seus próprios mecanismos únicos em jogo”.

Entendendo doenças crônicas

O próprio Weissman não é estranho a viver com uma doença crônica, especificamente que gira em torno dos alimentos. Ele foi diagnosticado com diabetes tipo 1 quando criança.

“Ter uma doença crônica definitivamente não é fácil”, disse Weissman. Para um estranho, Weissman parece considerar o diabetes uma mosca irritante zumbindo que ele é forçado a ocasionalmente se afastar. Ele prefere estar falando com as pessoas em seu laboratório sobre o trabalho, analisando ou projetando pesquisas do que fazer uma pausa rápida para fazer um lanche ou verificar o açúcar no sangue.

“Entrei em medicina para ajudar as pessoas, e isso me faz sentir bem saber que a expansão da pesquisa de mRNA de doenças infecciosas para doenças crônicas poderia mudar mais vidas”, disse ele. “Talvez um dia crianças como Jax possam sair e comer um pedaço de pizza com seus amigos”.

Enquanto isso, além de aumentar a conscientização sobre a doença celíaca, Jax Bari, de 11 anos, apresentou uma petição cidadã ao FDA para exigir que os fabricantes de alimentos rotulassem o glúten em todos os alimentos embalados nos EUA. Ele quer que os EUA se juntem a 87 outros países que têm o requisito. Rotulando cevada, centeio e aveia nos EUA são voluntários.

“Até que haja um tratamento para o celíaco que não seja uma dieta sem glúten”, disse Bari, “exigir que a rotulagem de grãos de glúten terá o maior impacto na melhoria da qualidade de vida e segurança dos celíacos. Comer sem medo é a nossa missão!”