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Novas idéias sobre a maturação e a especialização do fígado podem promover a medicina regenerativa

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Estudo lança luz sobre a maturação do fígado, especialização

Professor de Bioquímica Nash Kalsota Crédito: Universidade de Illinois em Urbana-Champaign

Pesquisadores da Universidade de Illinois identificaram uma maturação e poliploidização do fígado que coordenam o processo, um estado em que as células carregam mais de dois conjuntos de cromossomos. Suas descobertas, publicadas em Genes e desenvolvimentoforneça informações sobre a especialização de hepatócitos que ajudarão os esforços na medicina regenerativa.

O fígado humano desempenha mais de 150 funções especializadas, incluindo a filtragem de sangue, a remoção de resíduos, a regulação do açúcar no sangue e a digerindo as gorduras. Os hepatócitos – o principal tipo de célula do fígado – são totalmente formados pelo nascimento, mas permanecem adormecidos nas primeiras semanas de vida. Durante esse período, eles gradualmente amadurecem e desenvolvem atributos especializados.

Durante décadas, os biólogos se perguntam como as células hepáticas amadurecem após o nascimento e alcançam suas funções dedicadas. Além disso, como os cientistas podem usar esse conhecimento para melhorar a regeneração do fígado, o único órgão interno que pode se regenerar ou se reparar após a lesão?

“Nos últimos 15 a 20 anos, os biólogos se tornaram bons em isolar as células -tronco”, disse Nash Kalsota, professor de bioquímica da Universidade de Illinois e principal autor do artigo.

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“Podemos diferenciar as células-tronco em vários tipos de células, que têm muita promessa na biologia regenerativa. E podemos fornecer essas células a órgãos danificados, mas eles funcionam mal porque estão presos em um estado fetal imaturo. Portanto, o estado A pergunta é: ‘Como pegamos essas células rudimentares e as ajudamos a amadurecer?’ Essa é a próxima fronteira da biologia que precisamos atravessar “, disse Kalsota, que também é um investigador de Chan Zuckerburg Biohub Chicago e membro do corpo docente do Instituto de Biologia Genômica de Carl R. Woese, o Centro de Câncer em Illinois e a divisão de nutricional Ciências em Illinois.

O laboratório de Kalsotra procura responder a essa pergunta, examinando como os hepatócitos normalmente alcançam a maturidade após o nascimento. Para o presente estudo, eles começaram avaliando o fator epitelial ESRP2, uma proteína reguladora conhecida por controlar o splicing de RNA no fígado. Ausente no feto, o ESRP2 é ativado após o nascimento.

“Sabemos que (ESRP2) está ligado ao momento em que as células do fígado começam a amadurecer, mas isso é uma coincidência ou a proteína ESRP2 está realmente envolvida na maturidade do fígado?” disse Sushant Bangru (Ph.D., bioquímica), o primeiro autor do estudo.

Os membros do laboratório abordaram esse problema com uma mistura de genética inteligente, transcriptômica de célula única e abordagens de imagem, gerando modelos de ratos que lhes permitiam girar a função da proteína ESRP2 dentro e fora à vontade.

A remoção de ESRP2 dos hepatócitos tornou os fígados adultos imaturos, enquanto a ativação de ESRP2 mais cedo do que o normal nos fígados do filhote de camundongo acelerou sua maturação e funções metabólicas. A conclusão? O ESRP2 é um fator determinante com um efeito direto na função hepática que leva a mudança dos hepatócitos para a maturidade.

“Percebemos que a regulamentação pós-transcricional ajusta as fases finais da expressão gênica”, disse Kalsotral.

“Existem muitas mudanças no splicing alternativo usado para produzir a variedade correta de variantes de proteínas em um fígado amadurecido. Este é um exemplo de uma mudança qualitativa – usando o mesmo gene, mas obtendo um produto diferente. Também existem muitas mudanças quantitativas através de microRNAs, que reduzem a quantidade geral de certos RNAs e ajustam as quantidades de proteínas nas células hepáticas “.

Em seguida, o laboratório Kalsotra trabalhou para encontrar alvos diretos e indiretos do ESRP2, revelando toda a sua rede regulatória. Surpreendentemente, eles observaram um grande volume de ligação à ESRP2 ao microRNA-122 não codificante (miR-122), um regulador conhecido da poliploidia dos hepatócitos.

“O fígado adquire uma alta porcentagem de hepatócitos poliploides após o nascimento, e o mecanismo para a poliploidização de hepatócitos é através da falha da citocinese acionada por miR-122, a falha final da divisão celular onde o citoplasma de uma célula solteira divide em duas células filhas separadas”. Kalsota disse.

“O aumento pós -natal em ploidia é crucial para a especialização funcional dos hepatócitos e protege o fígado contra a incidência futura de câncer”.

A equipe constatou que a atividade de ESRP2 é necessária para a produção cronometrada do miR-122 e a poliploidização do fígado após o nascimento. Como o ESRP2 direciona a emenda de RNA ou otimiza a produção do miR-122 para orientar a ploidia é uma pergunta notável de que o laboratório Kalsotra está trabalhando para responder a seguir.

“O fígado não possui um reservatório dedicado de células -tronco”, disse Kalsota.

“Somente células hepáticas saudáveis ​​existentes podem produzir novas células em adultos. Normalmente, os hepatócitos são inativos, mas em casos de lesão ou morte, os hepatócitos sobreviventes primeiro perdem a maturidade antes de dividir. No momento, estamos aprendendo como podemos convencer o Células adultas para se tornarem imaturas e depois voltadas para totalmente funcionais.

Mais informações:
Sushant Bangru et al., Esrp2-micRorna-122 eixo promove o início pós-natal da poliploidização e maturação hepática, Genes e desenvolvimento (2025). Doi: 10.1101/gad.352129.124

Fornecido pela Universidade de Illinois em Urbana-Champaign

Citação: Novas idéias sobre a maturação e a especialização do fígado podem promover a Medicina Regenerativa (2025, 4 de fevereiro) recuperada em 4 de fevereiro de 2025 de https://medicalxpress.com/news/2025-02-insights-liver-maturation-specialization-advance.html

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