Modelo de computador simplifica a identificação de células imunes para tratamento de câncer de pulmão

Pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e do Instituto Bloomberg-Kimmel para imunoterapia ao câncer desenvolveram um modelo de computador para ajudar os cientistas a identificar células imunes de combate tumoral em pacientes com câncer de pulmão tratados com inibidores de ponto de verificação imune.

Em seu estudo publicado em 3 de fevereiro em Comunicações da naturezaa equipe, incluindo o primeiro autor Zhen Zeng, Ph.D., um associado de pesquisa de bioinformática no Kimmel Cancer Center, demonstrou que seu modelo de computador de “maestas” de três genes pode identificar as células imunes direcionadas por terapias de inibidores de ponto de verificação imune. Também ajudou a equipe a identificar diferenças associadas à resposta do paciente à imunoterapia.

“Desenvolvemos uma maneira de identificar as células direcionadas diretamente pelos inibidores do ponto de verificação imune e, se pudermos identificá -las, podemos estudá -las”, diz a autora sênior do estudo, Kellie Smith, Ph.D., professora associada de oncologia da Johns Hopkins. “Se pudermos estudá -los, isso significa que podemos identificar melhores biomarcadores e melhores metas para imunoterapia combinada”.

Inibidores do ponto de verificação imune, como inibidores de PD-1, estão disponíveis para tratar dezenas de tipos de câncer. Essas terapias revolucionárias funcionam, desencadeando células imunológicas de matar tumores, chamados células T, que são desligadas pela proteína PD-1.

Os inibidores do PD-1 ligam as células T do paciente, permitindo que os sistemas imunológicos dos pacientes combatem o câncer de maneira mais eficaz. Mas nem todos os pacientes respondem a essas terapias, e os cientistas precisam saber por que para desenvolver terapias aprimoradas que ajudam os não respondedores.

“As células T ativadas pelo tumor são muito importantes para a resposta de um paciente à terapia, mas são difíceis de encontrar”, diz Zeng.

Smith ajudou a desenvolver a tecnologia Manafest (expansão funcional de neoantígeno associada à mutação de células T específicas), que ela e colegas descreveram pela primeira vez no diário Pesquisa em imunologia do câncer em 2018.

Sua abordagem combinou o MANAFEEST com o sequenciamento de célula única para identificar essas células imunes raras em seis pacientes com câncer de pulmão, um processo trabalhoso que levou vários anos e custou milhões de dólares.

O estudo original mostrou que as células imunológicas ativadas por imunoterapia compartilham um perfil comum de expressão gênica. No novo estudo, Zeng, Smith e seus colegas construíram essas descobertas para desenvolver o Manascore.

“Nosso modelo nos permite pular um processo demorado e caro para identificar as células direcionadas pela imunoterapia e nos ajudará a identificar o que distingue quem responderá a essas terapias”, diz Smith.

“Não somos os primeiros a criar um desses modelos, mas o que diferencia o nosso é que ele usa apenas três genes, enquanto o modelo mais usado requer mais de 200 genes. O nosso é mais simples e fácil de usar”.

A equipe também encontrou diferenças importantes nas células T ativadas nos tumores de pacientes que respondem à terapia de ponto de verificação imune em comparação com aqueles que não o fazem. Os pacientes que responderam exibem uma proporção maior de células T de memória do tipo STEM, que atuam como um reservatório para novas células e podem se desenvolver em muitas células antitumorais eficazes, diz Zeng.

Essa observação pode ajudar a explicar por que os pacientes são mais capazes de responder; As características do tipo STEM podem facilitar a multidão de células T em um exército de células de combate tumoral. São necessários mais estudos para confirmar essas observações.

“As características do tipo STEM das células T são críticas porque permitem uma persistência de auto-renovação e de longo prazo”, diz Zeng. “Isso permite respostas imunes sustentadas e a capacidade de se expandir para uma população robusta de células T efetoras quando necessário”.

Enquanto isso, a equipe está trabalhando para desenvolver um teste clínico que usa painéis de imunofluorescência multiespectral para identificar a assinatura de três genes da terapia imunológica que responde às células T.

“Esperamos traduzir nossa assinatura de três genes em um biomarcador que os médicos podem usar para orientar os cuidados com o câncer”, diz Smith.

O Zeng também está usando seu novo modelo para determinar se a proximidade das células T com a assinatura de três genes a outros tipos de células imunes, como células T reguladoras, ajuda a controlar a resposta imune.

“Queremos aplicar nosso modelo aos dados espaciais para saber se as interações célula a célula entre células T direcionadas ao tumor e outros tipos de células afetam os resultados clínicos”, diz Zeng.

Ela também está colaborando com outros laboratórios em todo o país para determinar se o Manascore pode ser usado em pacientes com diferentes tipos de câncer. Eles criaram um banco de dados de dados de sequenciamento de célula única nos tipos de câncer e usarão a pontuação para ajudar a identificar as características das células T do tipo Responder específico do câncer.