Mecanismos genéticos subjacentes à distrofia muscular de Duchenne apontam para possíveis tratamentos

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença hereditária rara que está associada ao desperdício muscular progressivo. A doença é crônica e começa na infância. A expectativa de vida dos pacientes afetados é significativamente reduzida.

A doença, para a qual atualmente não há cura, é causada por mutações no gene da distrofina. O gene está localizado no cromossomo X. A distrofina é importante para a estabilidade da membrana celular nas fibras musculares. Devido ao defeito genético, a distrofina está ausente. Como conseqüência, as células musculares são restritas em sua função e a musculatura está cada vez mais enfraquecida.

Até agora, o tratamento da distrofia muscular de Duchenne se limitou a manter a função muscular pelo maior tempo possível usando métodos apropriados. Além disso, as terapias genéticas iniciais estão sendo usadas para aumentar a produção de distrofina nas células musculares.

Em um estudo recente publicado em Naturezacientistas do Departamento de Genética do Desenvolvimento do Instituto Max Planck de Pesquisa Coração e Pulmão em Nauheim, liderado por Didier Stainier, agora obtiveram novas idéias cruciais sobre os mecanismos genéticos subjacentes ao desenvolvimento da DMD. O estudo poderia fornecer a base para novas abordagens terapêuticas.

Aumento na produção de utrofina

Além da distrofina, o estudo se concentra em uma segunda proteína chamada utrofina, que está relacionada à distrofina. “Já se sabia que o aumento da produção de utrofina pode compensar pelo menos parcialmente a falta de distrofina”, disse Lara Falcucci, primeiro autor do estudo. “Agora fomos capazes de mostrar pela primeira vez em células musculares humanas que, no nível da expressão gênica, um processo conhecido como adaptação transcricional é capaz de aumentar a produção de utrofina”.

Até agora, isso era conhecido apenas por ocorrer em organismos animais, como o nematóide C. elegans, camundongos ou peixes. “Para entender o mecanismo, é importante saber que, no DMD, várias mutações no gene da distrofina impedem a produção de um produto do gene funcional, ou seja, uma proteína. Em vez disso, as mutações fazem com que o mRNA transcrito pelo gene para quebrar em fragmentos Surpreendentemente, eles assumem novas funções na regulamentação de outros genes “, explica o co-autor Christopher Dooley.

Ponto de partida para uma terapia?

Os cientistas Max Planck agora mostraram em células cultivadas de pacientes com DMD que os fragmentos de mRNA da distrofina aumentam a produção de utrofina afetada. “O mecanismo por trás disso é a adaptação transcricional. Ao regular o mecanismo de decaimento do mRNA da distrofina, é possível controlar a produção de utrofina nessas células. Isso fornece um ponto de partida para uma terapia”, diz Falcucci.

Didier Stainier, diretor do Instituto Max Planck, coloca em contexto as descobertas do estudo: “A adaptação transcricional é um processo fascinante que nos permite mitigar as consequências das mutações genéticas”. Os resultados melhoraram fundamentalmente a compreensão dos processos subjacentes à remuneração genética e adaptação transcricional nas células.

“Também estamos convencidos de que isso abriu a porta para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Em particular, esse pode ser o caso de pacientes com mutações que até agora foram difíceis de abordar”, diz Stainier mais .