
Como os cientistas redesenharam uma terapia eficaz para o câncer para torná -lo mais seguro

O EBD-200 apresenta uma superfície mais semelhante à apresentada pelo HA e possui propriedades cinéticas de asparaginase in vivo ideais, sem coatividade da L-Glnase, resultando em um perfil de toxicidade melhorado em comparação com o PEG-Asnase EBD-200, apresenta uma superfície que é significativamente mais Idêntico à superfície do homólogo da asparaginase humana em comparação com a asparaginase de E. coli (ECA) ou a asparaginase da cobaia do tipo selvagem truncada (GPA369). São mostradas as representações de superfície das enzimas tetraméricas. Crédito: Cartas de câncer (2024). Doi: 10.1016/j.canlet.2024.217404
Os cientistas da Universidade de Illinois Chicago redesenharam um tratamento para a leucemia pediátrica mais comum para eliminar seus efeitos colaterais graves, como coágulos sanguíneos e danos no fígado. Se aprovado, o novo medicamento pode ser tolerado por uma gama mais ampla de pacientes com leucemia e até ser usada para tratar outros tipos de câncer.
A equipe liderada pela Arnon Lavie da UIC criou uma nova forma de asparaginase, uma enzima aprovada clinicamente para leucemia linfoblástica aguda, o câncer de sangue mais comum em crianças. Usando a engenharia de proteínas, a equipe projetou um novo composto biológico que tenta maximizar os efeitos terapêuticos da enzima, reduzindo a toxicidade e as respostas prejudiciais no paciente.
Em um papel em Cartas de câncerLavie e co-autores da UIC e da Universidade Ghent, na Bélgica, relataram que seu composto destruiu com sucesso células de leucemia em camundongos sem os efeitos colaterais comuns da asparaginase. O novo tratamento também encolheu os tumores em modelos de laboratório de câncer adicionais, como melanoma e câncer de fígado.
Esses resultados encorajadores aumentam os esforços contínuos do grupo de pesquisa de Lavie para levar sua nova enzima a ensaios clínicos. Em 2023, o Programa de Terapêutica Experimental do National Cancer Institute escolheu sua empresa, Enzyme By Design, para realizar o trabalho pré -clínico necessário para aprovação para testar o medicamento em humanos.
“Estou empolgado com a oportunidade de traduzir minha pesquisa acadêmica em um tratamento potencial que atende a uma necessidade não atendida”, disse Lavie, professor de bioquímica e genética molecular e membro do Centro de Câncer da Universidade de Illinois. “A realidade é que a indústria farmacêutica está interessada principalmente em moléculas desdobradas, e nosso objetivo é remover nossa nova asparaginase o suficiente para que se torne uma terapêutica interessante para uma empresa”.
Remodelar e humanizar uma enzima
A asparaginase esgota um aminoácido essencial chamado asparagina, que algumas células cancerígenas – unidas por células normais – não podem fazer. Como resultado, o tratamento faminto as células cancerígenas e as mata, enquanto a maioria das células normais permanece saudável, pelo menos em teoria.
O FDA aprovou asparaginase na década de 1970. Mas seus efeitos colaterais graves significam que o medicamento só pode ser usado em um subconjunto de pacientes com leucemia. Como o medicamento é derivado de fontes bacterianas, ele pode causar uma forte resposta imune em alguns pacientes, forçando o tratamento a ser interrompido. A meia-vida curta da droga também significa que ela deve ser infundida por via intravenosa várias vezes por semana durante o tratamento para manter a dose efetiva.
Para resolver essas questões, Lavie e seu grupo de pesquisa voltaram ao animal onde a asparaginase foi originalmente descoberta na década de 1950: a cobaia. Como as enzimas nos mamíferos são semelhantes às dos humanos, os pesquisadores esperavam que as enzimas da cobaia não provocassem uma resposta imune nos pacientes.
“Caracterizamos várias asparaginases diferentes da cobaia para identificar aquela com propriedades anticâncer altamente únicas”, disse Amanda Schalk, professora assistente de pesquisa da UIC que está envolvida no projeto desde que começou em 2011 “. Para ver se poderíamos tornar essa enzima ainda melhor. “
Depois de determinar a estrutura proteica da enzima, a equipe se propôs a “humanizá -la”, substituindo os componentes para torná -lo mais parecido com a versão humana.
“As estruturas moleculares nos disseram onde podemos fazer alterações que não interfeririam na estrutura, estabilidade ou atividade da enzima”, disse Lavie. “Então alavancamos o fato de que o corpo é tolerante a proteínas do tipo humano, o que permitiria que crianças e outros pacientes concluíssem com êxito o tratamento do câncer”.
Ao fazer as mudanças, elas estenderam devidamente a meia-vida da enzima, o que significaria tratamentos menos frequentes quando usados contra o câncer e reduzindo o ônus dos pacientes que receberam o tratamento.
“Foi um acidente muito feliz, que acaba sendo extremamente importante”, disse Lavie. “Por fim, significa que você pode tratar o paciente com uma dose mais baixa e com um intervalo mais longo entre os tratamentos”.
Sucesso na leucemia, potencial além
O Cartas de câncer O artigo é a evidência mais forte ainda da promessa de sua nova enzima. Em um modelo animal de leucemia linfoblástica aguda, camundongos tratados com o novo composto recuperado, bem como aqueles tratados com asparaginase tradicionais. Mas o tratamento com asparaginase causou uma perda dramática de peso corporal – um sinal comum de toxicidade – enquanto o novo composto não.
A equipe também testou sua enzima modificada com modelos de subtipos de melanoma e câncer de fígado que, como leucemia linfoblástica aguda, produzem células tumorais que não conseguem criar sua própria asparagina. Nos dois casos, a enzima reprojetada efetivamente matou as células cancerígenas, sugerindo seu potencial para tratar certos cânceres de tumores sólidos também.
“Foi incrível ver o progresso feito da descoberta ao desenvolvimento de medicamentos nos últimos 13 anos”, disse Schalk. “É tão emocionante quanto mais adiante seguemos o caminho para a clínica para fornecer benefícios de mudança de vida aos pacientes”.
Através desse apoio, o grupo está conduzindo os estudos de toxicidade, farmacocinética e fabricação necessários para que a permissão do FDA inicie seus primeiros ensaios clínicos.
“Depois de mais de uma década, finalmente teremos a chance de ver como a droga se apresenta em humanos”, disse Lavie. “A universidade apoiou muito esse projeto e de mim como membro do corpo docente, para tentar realizar esse sonho de traduzir uma descoberta acadêmica para algo que poderia ajudar os pacientes”.
Os co-autores adicionais da UIC no jornal incluíram Ying Su, Ashley de Loera, Alyssa Garcia e Hui Chen.
Mais informações:
Maaike van Trimpmont et al, uma asparaginase sem glutaminase do tipo humano é altamente eficaz na leucemia de Asnslow e nos modelos de xenoenxerto de camundongo com câncer sólido, Cartas de câncer (2024). Doi: 10.1016/j.canlet.2024.217404
Fornecido pela Universidade de Illinois em Chicago
Citação: Como os cientistas redesenharam uma terapia eficaz para o câncer para torná-lo mais seguro (2025, 31 de janeiro) recuperado em 2 de fevereiro de 2025 de https://medicalxpress.com/news/2025-01-scientists-redesigned-effective-câncer-therapy.html
Este documento está sujeito a direitos autorais. Além de qualquer negociação justa para fins de estudo ou pesquisa particular, nenhuma parte pode ser reproduzida sem a permissão por escrito. O conteúdo é fornecido apenas para fins de informação.