Minitumores de células circulantes de câncer de mama oferecem novos insights sobre tratamento

As células tumorais que circulam no sangue são as células germinativas das metástases do câncer de mama. Eles são muito raros e não foram propagados na placa de cultura até agora, o que dificultou a pesquisa sobre resistência à terapia.

Uma equipe do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ), do Instituto de Células-Tronco de Heidelberg HI-STEM e do NCT Heidelberg conseguiu pela primeira vez cultivar organoides tumorais estáveis ​​diretamente de amostras de sangue de pacientes com câncer de mama. Usando esses minitumores, os pesquisadores conseguiram decifrar uma via de sinalização molecular que garante a sobrevivência e a resistência das células cancerígenas à terapia. Com esse conhecimento, a equipe conseguiu desenvolver uma abordagem para eliminar especificamente essas células tumorais em experimentos de laboratório.

As descobertas aparecem em Natureza Câncer.

As metástases são ramificações perigosas de tumores que se espalham para órgãos vitais como fígado, pulmões ou cérebro e geralmente são difíceis de tratar. Embora o prognóstico para pacientes com cancro da mama tenha melhorado significativamente nas últimas décadas, o cancro da mama metastático ainda representa um grande desafio, uma vez que as metástases muitas vezes respondem apenas temporariamente ao tratamento.

As metástases do câncer de mama são iniciadas por células cancerígenas que se desprendem do tumor primário e migram para outros órgãos através da corrente sanguínea. Estas células cancerígenas circulantes (CTCs) são extremamente raras e escondem-se entre os milhares de milhões de células sanguíneas.

Andreas Trumpp, chefe de uma divisão de investigação da DKFZ e diretor do HI-STEM, demonstrou há vários anos que apenas algumas das células tumorais circulantes são capazes de formar uma nova metástase noutro órgão. Estas células germinativas de metástases, em sua maioria resistentes à terapia, são muito raras, difíceis de isolar e não puderam ser multiplicadas em laboratório até agora.

“Isso torna difícil o desenvolvimento de novas terapias direcionadas que ataquem diretamente as células que iniciam a metástase. No entanto, se entendermos como essas células sobrevivem à terapia inicial e o que impulsiona sua resistência, poderemos enfrentar a formação de metástases de câncer de mama na raiz e talvez um dia até os evitemos”, explica o primeiro autor do artigo, Roberto Würth, do laboratório de Trumpp.

A equipe de Trumpp conseguiu pela primeira vez multiplicar CTCs de amostras de sangue de pacientes com câncer de mama e cultivá-las como organoides tumorais estáveis ​​na placa de cultura. Até agora, isto sempre exigiu um desvio, nomeadamente a propagação complexa e demorada de CTCs em ratinhos imunodeficientes. Para compreender como as células tumorais se tornam resistentes às terapias, os investigadores precisaram de material tumoral de diferentes momentos do curso da doença. Em contraste com a remoção cirúrgica de amostras de tecido (biópsias), as amostras de sangue são simples e podem ser colhidas várias vezes.

Os minitumores tridimensionais e específicos do paciente podem ser cultivados a partir de amostras de sangue várias vezes durante o curso da doença e são ideais para investigar os mecanismos moleculares que permitem que os tumores sobrevivam apesar da terapia. Testes pré-clínicos sobre a eficácia de medicamentos contra o câncer já disponíveis também podem ser realizados rapidamente e em larga escala em organoides na placa de cultura.

No ensaio de registro clínico CATCH no NCT Heidelberg, foi analisada a diversidade genética das células de câncer de mama dos pacientes. Graças ao cultivo bem sucedido dos organoides, a equipa de investigação interdisciplinar de Trumpp – em estreita colaboração com os especialistas do ensaio CATCH – conseguiu identificar uma via de sinalização chave que garante o crescimento e a sobrevivência das CTC do cancro da mama no sangue.

A proteína NRG1 (neuregulina 1) atua como um “combustível” vital. Liga-se ao receptor HER3 nas células cancerosas e, juntamente com o receptor HER2, ativa vias de sinalização que garantem o crescimento e a sobrevivência das células. Mesmo que esse combustível acabe ou os receptores sejam bloqueados por drogas, as células encontram novos truques. Uma via de sinalização alternativa, controlada pelo FGFR1 (receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos), intervém e garante o crescimento e a sobrevivência.

“Com a ajuda de tais ‘desvios’, os tumores reagem a influências externas, por exemplo, a terapias direcionadas contra HER2. Este é um mecanismo crucial no desenvolvimento da resistência terapêutica”, explica Würth. Mas há saídas: os investigadores usaram organoides para mostrar que um bloqueio combinado de ambas as vias de sinalização (NRG1-HER2/3 e FGFR) pode efetivamente parar a proliferação de células tumorais e induzir a morte celular.

Trumpp resume: “A possibilidade de cultivar CTCs do sangue de pacientes com câncer de mama como organoides tumorais em laboratório em diferentes momentos é um avanço decisivo. Isso torna muito mais fácil investigar como as células tumorais se tornam resistentes às terapias. Nesta base, podemos desenvolver novos tratamentos que também possam matar especificamente células tumorais resistentes.

“Outra abordagem concebível é adaptar as terapias existentes de tal forma que o desenvolvimento de resistência e metástases seja reduzido ou mesmo prevenido desde o início. Como os organoides são específicos para cada paciente, este método é adequado para identificar ou desenvolver terapias personalizadas que são adaptado de forma ideal às respectivas doenças.”

Antes que o método possa ser usado para tratar pacientes com câncer de mama, ele deve primeiro ser testado em ensaios clínicos.