Cientistas revelam diferenças surpreendentes entre humanos e camundongos em um importante alvo de imunoterapia contra o câncer

Desde a sua descoberta na década de 1990, a proteína 1 de morte celular programada (PD-1) tem sido considerada um dos principais alvos no tratamento do câncer. Um receptor de checkpoint que geralmente reside na superfície das células do sistema imunológico, a molécula PD-1 funciona como uma espécie de botão “desligado” que impede as células imunológicas de atacar outras células.

Após a sua descoberta, que revolucionou a oncologia e lhe valeu o Prémio Nobel de 2018, os investigadores desenvolveram novos medicamentos para bloquear a PD-1 e libertar o sistema imunitário do corpo para combater o cancro. No entanto, os tratamentos que utilizam PD-1 só são eficazes numa pequena fração de pacientes com cancro, destacando a necessidade de uma compreensão mais profunda de como funciona o PD-1. Muito do nosso conhecimento atual sobre as funções do PD-1 vem de estudos em ratos, baseados na suposição de que a biologia humana e de roedores operam de forma semelhante.

Pesquisadores da Escola de Ciências Biológicas e da Faculdade de Medicina da UC San Diego descobriram agora que essa suposição pode ser falha. Numa avaliação abrangente do PD-1 que incluiu novas análises bioquímicas, modelação animal e um novo roteiro evolutivo que rastreia o PD-1 há milhões de anos, os cientistas da UC San Diego e os seus colegas da Academia Chinesa de Ciências descobriram que o PD-1 em ratos é significativamente mais fraco que a versão humana.

O estudo, liderado pelo cientista assistente do projeto Takeya Masubuchi, revelou várias características anteriormente desconhecidas do PD-1, incluindo um motivo – uma sequência específica de aminoácidos – que é muito diferente em roedores e humanos.

“Nosso trabalho revela características inesperadas específicas da espécie do PD-1, com implicações para o desenvolvimento de melhores modelos pré-clínicos para o PD-1”, disse o professor associado Enfu Hui, da Escola de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento, e pesquisador sênior. autor do artigo. “Encontramos um motivo no PD-1 que está presente na maioria dos mamíferos, incluindo humanos, mas está surpreendentemente ausente em roedores, tornando o PD-1 de roedor singularmente mais fraco.”

Os resultados do estudo são publicados na revista Imunologia Científica.

“Embora muitas proteínas em ratos e humanos tenham sequências semelhantes, os receptores no sistema imunitário apresentam frequentemente diferenças maiores”, disse Masubuchi. “Nosso estudo mostra que essas diferenças de sequência podem levar a variações funcionais dos receptores de checkpoint imunológico entre as espécies”.

Aprofundando sua análise, os pesquisadores testaram o impacto da humanização do PD-1 em camundongos – substituindo o PD-1 de camundongo pela versão humana – por meio do laboratório do co-autor sênior, Professor Jack Bui, no Departamento de Patologia. Eles descobriram que a humanização do PD-1 interrompeu a capacidade das células imunológicas (células T) de combater tumores.

“Este estudo mostra que, à medida que a ciência avança, precisamos de ter uma compreensão rigorosa dos sistemas modelo que utilizamos para desenvolver medicamentos e medicamentos”, disse Bui. “Descobrir que os roedores podem ser discrepantes em termos de atividade do PD-1 nos obriga a repensar como distribuir medicamentos às pessoas. Se estivermos testando medicamentos em roedores e eles forem realmente discrepantes, poderemos precisar de melhores sistemas modelo.”

Para rastrear as diferenças entre humanos e roedores PD-1 ao longo do tempo, os pesquisadores colaboraram com o co-autor sênior Professor Zhengting Zou e seus colegas da Academia Chinesa de Ciências. Eles descobriram evidências de uma grande queda na atividade ancestral dos roedores PD-1 há cerca de 66 milhões de anos, após o evento de extinção em massa do Cretáceo-Paleógeno (K-Pg), que eliminou os dinossauros não-aviários.

A análise mostrou que o roedor PD-1 é excepcionalmente fraco entre todos os vertebrados. O enfraquecimento pode ser atribuído a adaptações ecológicas especiais para escapar dos efeitos de patógenos específicos de roedores.

“Os ancestrais dos roedores sobreviveram ao evento de extinção, mas as atividades dos seus receptores imunológicos ou a paisagem podem ter sido alteradas como consequência da adaptação aos novos desafios ambientais”, disse Hui.

Estudos futuros avaliarão o impacto do PD-1 na atividade antitumoral das células T num contexto humanizado em vários tipos de tumores.