
A edição genética prolonga a vida útil do modelo de rato com doença de príon

Desenvolvimento de estratégias iniciais de edição de base para instalação de códons de parada em locus PRNP. Crédito: Medicina da Natureza (2025). DOI: 10.1038/s41591-024-03466-w. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03466-w
Pesquisadores do Broad Institute do MIT e de Harvard desenvolveram um tratamento de edição genética para a doença do príon que prolonga a vida útil em cerca de 50% em um modelo de camundongo da doença neurodegenerativa fatal. O tratamento, que utiliza edição de base para fazer uma alteração de uma única letra no DNA, reduziu os níveis da proteína príon causadora de doenças no cérebro em até 60%.
Atualmente não existe cura para a doença do prião, e a nova abordagem pode ser um passo importante para tratamentos que previnam a doença ou retardem a sua progressão em pacientes que já desenvolveram sintomas. Uma abordagem de edição de base também poderia provavelmente ser um tratamento único para todos os pacientes com doença de príon, independentemente da mutação genética que causa a doença.
O trabalho, liderado pelos líderes do grupo sênior do Broad, Sonia Vallabh e Eric Minikel, bem como pelo membro do instituto principal do Broad, David Liu, é a primeira demonstração de que a redução dos níveis da proteína príon melhora a expectativa de vida em animais que foram infectados com uma versão humana do proteína. As descobertas são publicadas em Medicina da Natureza.
“Como cientista paciente, penso frequentemente na sorte que temos por encontrar este problema agora”, disse Vallabh. “Quando recebi o relatório do meu teste genético em 2011, o mundo nunca tinha ouvido falar de edição de base. É um enorme privilégio ter a oportunidade de apontar estas novas ferramentas poderosas para a nossa doença.”
“Tem sido incrível fundir os nossos modelos de doenças com esta tecnologia de edição genética”, disse Minikel.
“Nosso laboratório tem muita sorte de ter a oportunidade de trabalhar com Eric e Sonia, que trouxeram enorme conhecimento, rigor científico e dedicação total a esta colaboração”, disse Liu, professor Richard Merkin e diretor do Merkin Institute of Transformative Technologies. em Saúde na Broad. “Estamos esperançosos de que os resultados possam informar o desenvolvimento futuro de um tratamento único para esta importante classe de doenças”.
Meirui An e Jessie Davis, ambos estudantes de pós-graduação no laboratório de Liu na época do projeto, são co-autores do estudo.
“A doença do príon tem muitas origens diferentes – algumas são genéticas, algumas ocorrem espontaneamente e outras decorrem de infecções – mas acreditamos que esta estratégia de edição básica pode ser aplicada a todas estas formas de doença do príon”, disse An. “Esta tem potencial para ser uma estratégia realmente promissora.”

Eric Minikel e Sonia Vallabh dirigem um laboratório com um foco único: prevenir e tratar doenças por príons durante a vida. Crédito: Maria Nemchuk, Broad Communications
Uma estratégia há muito esperada
Vallabh e Minikel estudam a doença do príon desde 2012, depois que a mãe de Vallabh faleceu de uma forma da doença chamada insônia familiar fatal e Vallabh descobriu que ela havia herdado a mutação causadora da doença. A equipe formada por esposa e marido iniciou um laboratório no Broad com um foco único: prevenir e tratar doenças por príons durante a vida.
Não muito depois do desenvolvimento da edição do gene CRISPR-Cas9 em 2013, Vallabh e Minikel começaram a pensar se o CRISPR poderia ser usado para interromper o gene que codifica a proteína príon. Minikel lembra-se de ter pensado: “Há algo realmente promissor aí. Deveríamos ser capazes de fazer algo com isso”.
Em 2018, Liu, que trabalha no mesmo andar que Minikel e Vallabh na Broad, abordou-os e propôs uma colaboração. Seu laboratório havia acabado de desenvolver a edição de base, uma abordagem de edição genética que faz alterações de uma única letra no DNA e pode interromper a produção de proteínas usando estratégias que incluem a instalação de um sinal de “parada” no código genético.
Vallabh e Minikel sabiam, através do estudo de bancos de dados populacionais, como o banco de dados de agregação de genoma (gnomAD), que o R37X, uma mutação que ocorre naturalmente no gene do príon, reduzia os níveis de proteína sem efeitos colaterais prejudiciais nas pessoas. Isso lhes deu esperança de que a instalação da mesma mutação usando a edição de base pudesse proteger contra a doença.
“Percebemos que era uma oportunidade de ouro para usar a genética humana para informar a edição básica”, disse Minikel.
Entrega cerebral
No novo estudo, a equipe mostrou que um editor básico instalou a edição R37X em células humanas de forma eficiente e com poucos subprodutos indesejados. Mas os pesquisadores precisavam entregar os editores básicos ao cérebro.
Com base no trabalho anterior do laboratório de engenharia vetorial de Ben Deverman no Broad, a equipe desenvolveu um par de vírus adeno-associados (AAVs) para empacotar e entregar o maquinário de edição de base às células cerebrais. Eles então administraram os AAVs a camundongos infectados com a proteína príon humana.
Em média, o sistema instalou a edição R37X em 37% das cópias do gene, reduzindo os níveis da proteína príon em 50% em comparação com camundongos sem tratamento. Os ratos também viveram cerca de 50% mais.
Os cientistas fizeram uma série de melhorias em seu sistema para aumentar a eficiência da edição e limitar a entrega a outros tecidos. Com seu sistema melhorado, eles observaram níveis de proteína príon 63% mais baixos com uma dose seis vezes menor de AAVs.
No futuro, a equipe espera diminuir a carga de edição da base, porque a produção de AAVs duplos pode ser cara. Eles também planeiam desenvolver uma estratégia que utilize a edição primária – que pode instalar edições de ADN mais complicadas do que alterações de base única – para instalar uma mutação protectora que não interrompa a produção de proteínas, mas antes garanta que a própria proteína prião seja benigna.
“Ainda há um longo caminho a percorrer para tornar isto uma terapia”, disse Minikel. “Mas é realmente emocionante ver o quanto é possível.”
Mais informações:
Meirui An et al, A edição de base in vivo estende a vida útil de um modelo de rato humanizado com doença de príon, Medicina da Natureza (2025). DOI: 10.1038/s41591-024-03466-w. www.nature.com/articles/s41591-024-03466-w
Fornecido pelo Broad Institute do MIT e Harvard
Citação: A edição genética estende a vida útil no modelo de rato com doença de príon (2025, 14 de janeiro) recuperado em 14 de janeiro de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-01-gene-lifespan-mouse-prion-disease.html
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