Plataforma de triagem de drogas identifica composto para revigorar células CAR-T exauridas

Uma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Wang Haoyi do Instituto de Zoologia (IOZ) da Academia Chinesa de Ciências desenvolveu um modelo de exaustão de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T) e uma plataforma de triagem funcional para identificar compostos que podem rejuvenescer os exaustos. Células T.

Usando esta plataforma inovadora, a equipe identificou o composto de molécula pequena miltefosina, que aumenta significativamente a atividade de destruição de tumores das células CAR-T. Este estudo foi publicado em Medicina de relatórios celulares em 9 de dezembro.

A exaustão das células T é um estado de diferenciação que surge quando as células T são expostas à estimulação persistente do antígeno. Este estado é caracterizado por uma perda progressiva de funções efetoras, expressão sustentada de receptores inibitórios, proliferação prejudicada e respiração mitocondrial comprometida e capacidade de glicólise.

A exaustão das células T é um obstáculo crítico para a eficácia do bloqueio do ponto de controle imunológico (ICB) e das imunoterapias com células CAR-T. A manipulação do processo de exaustão pode melhorar a eficácia terapêutica das respostas das células T no câncer.

Para resolver este problema, os investigadores geraram células CAR-T hipofuncionais através de múltiplas rondas de desafio tumoral e estabeleceram uma plataforma de rastreio de medicamentos utilizando estas células. Ao analisar medicamentos aprovados pela FDA, descobriram que a miltefosina – uma pequena molécula anteriormente utilizada para tratar a leishmaniose – poderia restaurar a funcionalidade das células CAR-T exauridas. Notavelmente, mesmo num estado de exaustão terminal, onde a terapia com anticorpos PD-1 se revelou ineficaz, a miltefosina ainda era capaz de aumentar a atividade das células CAR-T.

Através da análise de sequenciamento de RNA unicelular (scRNA-seq), os pesquisadores descobriram que a miltefosina aumenta a função efetora, reduz a exaustão e melhora a atividade metabólica em células CAR-T hipofuncionais. Investigações posteriores revelaram que a miltefosina resgata o défice de captação de glicose e melhora o metabolismo da fosforilação glicolítica e oxidativa de uma forma dependente do GLUT1. Esses efeitos levam, em última análise, a uma maior eficácia no tratamento de tumores sólidos.

Além disso, em modelos tumorais alogênicos e singênicos, a miltefosina aumentou significativamente a capacidade de eliminação tumoral das células CAR-T e das células T.

A plataforma de triagem de medicamentos pode avaliar pequenas moléculas aprovadas pela FDA usando o modelo de exaustão de células CAR-T. A miltefosina emergiu como uma candidata promissora para melhorar a função e a atividade metabólica das células CAR-T, demonstrando o potencial para aplicação em imunoterapia.