Inibidores GDF-15 mostram-se promissores contra tumores difíceis de tratar em ensaio clínico

Um ensaio clínico multiinstitucional liderado pela Universidade de Navarra, Espanha, descobriu que o bloqueio do fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF-15) pode neutralizar a resistência às terapias anti-PD-1 e anti-PD-L1 em ​​tumores sólidos.

As imunoterapias contra o câncer direcionadas às moléculas do ponto de controle imunológico revolucionaram o tratamento de vários tipos de câncer, melhorando significativamente os resultados dos pacientes. Os tratamentos podem ser limitados em alguns casos por baixas taxas de resposta e progressão tumoral absoluta. Acredita-se que fatores dentro do microambiente tumoral, incluindo citocinas como o GDF-15, contribuam para a supressão imunológica e a resistência ao tratamento.

No estudo, “A neutralização do GDF-15 pode superar a resistência anti-PD-1 e anti-PD-L1 em ​​tumores sólidos”, publicado em Naturezaos pesquisadores exploraram estratégias imunoterapêuticas aprimoradas no ensaio GDFATHER-1/2a. A equipe testou a eficácia do visugromab, um anticorpo neutralizante anti-GDF-15, em combinação com o anticorpo anti-PD-1 nivolumab.

O ensaio clínico de Fase 1/2a inscreveu pacientes com cânceres avançados e refratários que não respondem a terapias anteriores anti-PD-1 ou anti-PD-L1. O tratamento envolveu doses crescentes de visugromab juntamente com a administração padrão de nivolumab. O estudo monitorou a segurança, tolerabilidade e atividade antitumoral por meio de biópsias tumorais sequenciais e análise de células imunológicas.

Os resultados demonstram que a combinação testada alcançou respostas duradouras e significativas em pacientes com câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas (NSCLC) e câncer urotelial, dois tipos de tumor fortemente influenciados pela imunossupressão mediada por GDF-15.

Em pacientes fortemente pré-tratados, 4 dos 27 participantes do NSCLC e 5 dos 27 pacientes com câncer urotelial exibiram respostas tumorais parciais ou completas. Foi observada infiltração e ativação aumentada de células T nos tumores, indicando uma reversão dos efeitos imunossupressores do GDF-15. A terapia combinada foi bem tolerada, com eventos adversos controláveis.

Avaliações farmacodinâmicas confirmaram o aumento da expressão de sinalização relacionada ao interferon-γ e marcadores citotóxicos, apoiando o mecanismo pelo qual o bloqueio do GDF-15 aumenta a resposta imune.

Estas descobertas sugerem que o direcionamento do GDF-15 pode melhorar significativamente a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológicos existentes, oferecendo uma nova esperança para pacientes com tumores sólidos resistentes.

São necessários ensaios de replicação em curso e futuros para validar estes resultados e para compreender de forma mais abrangente o potencial da inibição do GDF-15 em contextos mais amplos de tratamento do cancro.

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