Colaborativa busca mudar a vida das crianças por meio da genética

Uma menina de 14 anos estava com dores nas costas após um acidente de carro e visitou uma clínica ortopédica no Hospital Infantil de Boston. Durante seus cuidados, ela se juntou ao Children’s Rare Disease Collaborative (CRDC), um esforço de todo o hospital para inscrever crianças e adultos com doenças raras em estudos genéticos. Os testes genéticos revelaram que ela e o pai têm osteogênese imperfeita, também conhecida como doença dos ossos frágeis.

Agora atendida por um endocrinologista, ela não está sozinha ao ter um diagnóstico genético que mudou seus cuidados. Dois jovens adultos diagnosticados com paralisia cerebral, por exemplo, tiveram desde então os seus planos revistos. Um deles está sendo examinado para problemas oculares, renais e cardíacos com base em sua mutação; os sintomas do outro podem ser potencialmente tratados com uma dieta cetogênica.

Noutro caso, uma mutação encontrada numa criança com diarreia permanente e crescimento atrofiado apontou para uma produção excessiva de ácidos biliares no intestino e no fígado. Medicamentos para reduzir os ácidos biliares melhoraram enormemente sua qualidade de vida.

“Dos pacientes que recebem um diagnóstico genético, 70% sofrem uma mudança nos seus cuidados”, diz Shira Rockowitz, Ph.D., que é diretora de ciência de dados do grupo de pesquisa em computação do hospital. “Este poderia ser um medicamento diferente, uma dieta diferente ou um plano de cuidados diferente”.

Lançado em 2018, o CRDC analisou DNA de mais de 13.800 pacientes e familiares. Mais de 30 por cento dos pacientes inscritos têm agora explicações ou explicações potenciais promissoras para as suas condições.

Muitos pacientes do CRDC estiveram em vários hospitais, passando anos ou mesmo décadas em busca de um diagnóstico. Todos concordaram agora em partilhar os seus dados para que outros possam beneficiar.

Resolvendo casos, avançando no atendimento

Combinando técnicas genômicas de ponta e poderosas capacidades computacionais com ampla experiência em doenças, o CRDC está em uma posição única para fazer descobertas genéticas. Conforme descrito em Medicina Genômica npjquase 70 investigadores em 26 divisões hospitalares distintas estão atualmente envolvidos no esforço, que agora conta com 52 coortes de pacientes diferentes. As condições variam de distúrbios neurológicos genéticos a insuficiência renal, a condições craniofaciais e doenças sanguíneas ultra-raras.

“Além de pôr fim à odisseia de diagnóstico para tantos pacientes, o CRDC está a criar um valioso recurso genómico com os dados”, afirma Courtney French, Ph.D., primeira autora do relatório e bioestatística do grupo de investigação em computação. “Isto irá acelerar a investigação sobre doenças raras de uma forma que terá impactos duradouros nos cuidados clínicos”.

Mais imediatamente, um diagnóstico genético pode ter um impacto significativo na vida dos pacientes. Um menino, que sofria quedas inexplicáveis ​​e tremores nas mãos, teve um sequenciamento genético avançado que revelou uma neuropatia progressiva causada por uma deficiência enzimática. Com este diagnóstico, ele pode ser elegível para um novo tratamento que aguarda a aprovação da FDA.

Uma autópsia genética de um bebê que morreu repentina e inesperadamente encontrou uma variante associada à epilepsia. Isto tranquilizou os pais de que a morte trágica do seu filho estava relacionada com uma condição médica e não com a sua criação.

Cada descoberta genética também oferece uma oportunidade de estudar o funcionamento de uma doença. Os pesquisadores podem então modelar as mutações em animais ou células humanas e testar compostos que possam reverter seus efeitos. Isso às vezes pode abrir a porta para um novo tratamento. O peixe-zebra, por exemplo, provou ser um modelo valioso para estudar os efeitos de mutações relacionadas com a epilepsia, nas quais os medicamentos candidatos podem ser facilmente testados.

Uma plataforma de aprendizagem

Quando o CRDC foi lançado pela primeira vez, ofereceu aos pacientes o sequenciamento do exoma, que cobre todos os genes do genoma que codificam proteínas. À medida que os custos diminuíram, o CRDC introduziu a sequenciação do genoma, que é mais abrangente e pode detectar outros tipos de mutações, como aquelas em elementos genéticos que ativam ou desativam outros genes.

Para pacientes com resultados negativos tanto no sequenciamento do exoma quanto no sequenciamento do genoma tradicional, o CRDC pode fornecer acesso ao sequenciamento do genoma de leitura longa. Esta técnica avançada, não disponível clinicamente, pode detectar mutações complexas e difíceis de detectar, como pedaços de DNA que foram revertidos ou que saltaram para um local diferente no cromossomo.

À medida que novas tecnologias entram em funcionamento, o CDRC atualiza a sua infraestrutura informática para que os dados possam ser reanalisados ​​continuamente.

Piotr Sliz, Ph.D., diretor de informações de pesquisa do Boston Children’s, acredita que o CRDC é o esforço mais amplo desse tipo. Ele observa que muitas vezes há comparações cruzadas entre pacientes das 52 coortes, uma vez que mutações em um determinado gene podem ocorrer em mais de uma condição. Muitas condições afetam múltiplos sistemas orgânicos, portanto pacientes com a mesma mutação podem ser atendidos em departamentos diferentes.

“Conseguimos harmonizar os dados em toda a instituição e utilizar a mesma infra-estrutura informática para analisar os dados clínicos dos pacientes”, diz Sliz. “Agora podemos fazer um mergulho realmente profundo.”