A primeira análise das conexões neurônio-tumor no cérebro ilumina a formação e disseminação de gliomas

Todas as semanas, a neuro-oncologista da Harvard Medical School, Annie Hsieh, trata pacientes com gliomas – o tipo mais comum de câncer no cérebro, incluindo o mais mortal, o glioblastoma.

Depois que os colegas neurocirurgiões de Hsieh removem cirurgicamente um glioma, muitas vezes parece que nada do câncer foi deixado para trás, diz ela. Radiação e outros tratamentos podem ocorrer. No entanto, os gliomas tendem a reaparecer, não apenas no local original, mas em partes distantes do cérebro, ameaçando danos neurológicos e, em alguns casos, morte.

O que está a acontecer no cérebro que incentiva o crescimento destes tumores – embora raramente apareçam noutras partes do corpo – tem deixado os cientistas perplexos durante décadas e feito dos gliomas um dos cancros mais difíceis de tratar. É uma pergunta que o médico-cientista Hsieh há muito deseja responder.

Agora, ela e colaboradores do HMS preencheram uma peça do quebra-cabeça, fornecendo a primeira visão dos tipos de neurônios no cérebro que se conectam aos gliomas. As descobertas são relatadas em 4 de dezembro em Anais da Academia Nacional de Ciências.

O perfil das identidades e propriedades de tais neurônios que inervam o glioma em camundongos fornece novos insights sobre o que impulsiona a formação e disseminação dos cânceres no cérebro e como os pesquisadores podem desenvolver novas estratégias de tratamento para impedir que eles voltem.

“Este é um primeiro passo que fornece uma explicação visual de por que os tumores podem estar em todo o cérebro”, disse Hsieh, primeiro autor do estudo e instrutor de neurologia do HMS no Mass General. “Agora podemos ver de onde se originam os neurônios conectados, estudar como eles se integram aos gliomas e procurar oportunidades para interromper o crescimento”.

O estudo supera um obstáculo de longa data para visualizar e analisar os neurônios que se ligam aos gliomas e demonstra uma maneira de avançar mais amplamente no estudo das interações entre tumores e o sistema nervoso.

Hsieh conduziu o trabalho quando era pesquisadora em neurobiologia no laboratório de Bernardo Sabatini e em biologia celular no laboratório de Marcia Haigis no Instituto Blavatnik do HMS. Haigis e Sabatini são co-autores seniores do estudo.

Como os gliomas invadem a rede

Os gliomas derivam da glia, células que desempenham funções essenciais na escultura e manutenção de circuitos neurais. Os cientistas já sabiam que os neurônios formam sinapses com as células do glioma, mas não conseguiam ver onde estão as outras extremidades desses neurônios (os corpos celulares) no cérebro. Isso obscureceu a identidade dos neurônios.

Hsieh e sua equipe rastrearam com sucesso os neurônios que inervam o glioma até suas fontes usando um vírus da raiva projetado para infectar apenas células específicas de interesse e para iluminar essas células quando entrar. para isso.

Os pesquisadores injetaram células de glioma humano no cérebro de camundongos e esperaram que os neurônios se conectassem aos tumores. Eles então aplicaram o vírus da raiva para iluminar as células de interesse. Logo, eles tiveram uma imagem iluminando os cérebros dos camundongos, mostrando todos os neurônios brilhantes que levaram ao glioma.

Os mapas revelaram que os gliomas se conectam a padrões existentes de fiação neuronal.

“Os fios já estão lá; os gliomas simplesmente se conectam a eles”, disse Hsieh. “Eles sequestram o que já existe, em vez de formar suas próprias conexões arbitrárias.”

E esses neurônios se originam de todo o cérebro, observaram os pesquisadores.

“Eles vêm da parte interna do cérebro para chegar ao tumor”, disse Hsieh. “É fascinante como a rede neural funciona e como esses tumores super assustadores se integram e se infiltram em todo o sistema nervoso”.

Desmascarando as identidades secretas dos neurônios

A equipe descobriu que a maioria dos neurônios que inervam o glioma e que se estendem desde os confins do cérebro são do tipo que produz o glutamato, uma importante substância química cerebral que excita os neurônios. Esta descoberta está alinhada com observações anteriores de que a excitação neuronal estimula o crescimento do glioma e que a comunicação neurônio-glioma envolve o glutamato.

No entanto, subconjuntos de neurônios inervadores de glioma de longo alcance mostraram sinais de que produzem glutamato e outra substância química chamada GABA, que inibe a atividade neuronal. Em algumas áreas do cérebro, os neurônios que inervam o glioma próximos ao local do tumor pareciam ser em grande parte GABAérgicos.

Os resultados sugerem que os neurônios que interagem com as células do glioma são mais diversos do que se considera atualmente. As implicações disto para o crescimento e disseminação do tumor ainda não são conhecidas.

“Vemos que o tumor está conectado a todos os lugares. Se essas conexões fornecem um caminho para que eles cheguem a todos os lugares é algo que precisamos estudar”, disse Hsieh.

A equipe investigou as propriedades elétricas dos neurônios que inervam o glioma e encontrou certas diferenças entre eles e neurônios semelhantes em cérebros sem glioma. Tais variações entre neurônios normais e inervadores de glioma ou entre interações neurônio-neurônio e neurônio-glioma oferecem pistas valiosas para pesquisadores como Hsieh, que buscam maneiras de intervir em processos cancerígenos enquanto preservam a função normal.

A necessidade de desenvolver tratamentos para glioma é urgente, disse Hsieh. Os pesquisadores tentaram tratar gliomas com medicamentos que funcionam para outros tipos de câncer, mas a maioria deles falhou, observou ela.

“Ao desvendar os impulsionadores das interações glioma-neurônio e identificar mecanismos únicos, podemos explorar estratégias para interrompê-los, potencialmente parando os tumores e prevenindo seu retorno”, disse Hsieh.

Embora ela saiba que ainda demorará muitos anos até que as descobertas feitas no laboratório se traduzam em terapias para os seus pacientes com glioma e outros em todo o mundo, Hsieh permanece optimista de que estas últimas descobertas podem ajudar a avançar neste campo.

“Ainda não está perto da clínica”, disse ela, “mas está um centímetro à frente”.