Pontos de verificação intracelulares para imunoterapia com células natural killer

Uma revisão discutindo os potenciais terapêuticos da biologia celular NK foi publicada na revista Fronteiras da Medicina.

As células natural killer (NK) são fundamentais na resposta imune inata contra o câncer e infecções virais, com sua presença em tumores correlacionando-se a melhores resultados para os pacientes em vários tipos de câncer. No entanto, as células NK no microambiente tumoral muitas vezes ficam funcionalmente exaustas, caracterizadas por números diminuídos e funções prejudicadas devido a desequilíbrios nos sinais regulatórios imunológicos.

Essa exaustão é influenciada pelos receptores do ponto de controle imunológico, que são receptores inibitórios da superfície celular que podem suprimir a imunidade antitumoral.

Notavelmente, moléculas de checkpoint intracelular dentro de células NK, como FBP-1, EZH2, CIS, TIPE2 e HIF-1α, desempenham um papel significativo na exaustão das células NK, afetando seu metabolismo, proliferação, sobrevivência e atividade citotóxica. Estas moléculas oferecem um alvo universal para a imunoterapia contra o cancro, uma vez que o seu impacto na imunidade antitumoral é consistente em diferentes contextos.

A intrincada relação entre as células NK e o cancro é ainda mais complicada pela expressão de moléculas HLA de classe I, que interagem com KIRs inibitórios nas células NK para regular a sua atividade.

A natureza polimórfica dos KIRs e seus ligantes adiciona uma camada de complexidade às interações das células NK com as células tumorais. Além disso, outros receptores inibitórios como CD94/NKG2A, PD-1, TIGIT e TIM-3, que são frequentemente expressos em tecidos tumorais, servem como detectores de contexto, influenciando a imunidade antitumoral com base na presença e nos níveis de seus ligantes.

Moléculas de checkpoint intracelular como o BIM, que medeia a apoptose em células NK, podem ser direcionadas para aumentar as respostas antitumorais. Demonstrou-se que a ausência de BIM nas células NK aumenta a sua resistência à apoptose e acumula-se em fases posteriores de maturação, aumentando potencialmente as suas capacidades antitumorais.

Da mesma forma, Cbl-b, uma proteína ligase de ubiquitina E3, regula negativamente a atividade citolítica das células NK, e sua inibição pode melhorar o controle da metástase tumoral mediado por células NK.

O CIS, um regulador negativo da sinalização da IL-15, é regulado positivamente pela IL-15 nas células NK, e sua ausência aumenta a sensibilidade das células NK à IL-15, a proliferação, a sobrevivência e a citotoxicidade contra células tumorais.

EZH2, um componente do complexo repressivo polycomb 2, atua como um regulador negativo das funções efetoras das células NK, e seu direcionamento pode promover a imunoterapia das células NK. A FBP1, uma enzima da gliconeogênese, suprime a glicólise nas células NK, e sua inibição pode recuperar a atividade das células NK, sugerindo um papel na exaustão das células NK.

TIPE2, um regulador negativo da sinalização de IL-15, é regulado positivamente em várias condições e suprime a ativação de AKT e Ral a jusante. A ausência de TIPE2 nas células NK resulta em maior maturação funcional, citotoxicidade e produção de IFN-γ, indicando seu potencial como ponto de verificação para imunoterapia com células NK.

O HIF-1α, um fator de transcrição envolvido nas respostas celulares à hipóxia, regula negativamente a sinalização de NF-κB dirigida por IL-18 e a atividade antitumoral de células NK infiltrantes de tumor. A inibição do HIF-1α nas células NK pode melhorar o tratamento de tumores sólidos.

O potencial terapêutico de direcionar moléculas de checkpoint intracelulares em células NK é mais universal do que direcionar receptores de checkpoint na superfície celular, uma vez que a eficácia deste último é frequentemente específica do tumor e dependente de interações de ligantes. O direcionamento de pontos de controle intracelulares poderia ser combinado com outras estratégias, como sensores tumorais, bloqueio de pontos de controle imunológico e circuitos genéticos sintéticos, para melhorar a imunoterapia com células NK.

Moléculas emergentes de pontos de controle intracelulares oferecem novos alvos para melhorar a atividade antitumoral das células NK, e a compreensão de seus mecanismos de ação é crucial para identificar pontos de controle alvo.

As estratégias para atingir moléculas de checkpoint intracelular incluem CRISPR/Cas9, shRNA e inibidores de moléculas pequenas, cada um com seus desafios e limitações. O desenvolvimento de tecnologias para edição genética de células NK e o aprimoramento de plataformas de transfecção viral são essenciais para a superexpressão gênica estável em células NK.

A descoberta e o direcionamento desses pontos de verificação intracelulares são promissores para aumentar a eficácia da imunoterapia com células NK no tratamento do câncer.

Fornecido por Frontiers Journals