Os cientistas podem prever quanto tempo os pacientes com câncer de próstata responderão ao olaparibe

Os cientistas descobriram uma maneira de prever por quanto tempo um paciente com câncer de próstata continuará a responder ao medicamento inibidor de PARP, olaparibe, de acordo com uma nova pesquisa publicada na revista. Célula Câncer.

Uma equipe do Instituto de Pesquisa do Câncer, em Londres, usou um simples exame de sangue para detectar a presença de alterações genômicas que afetam a eficácia da ação da droga no câncer. Eles viram uma ligação clara entre o número de certas alterações no DNA – chamadas mutações de reversão – que um paciente apresentava e quanto tempo ele sobreviveu.

Os investigadores também descobriram que, para pacientes com cancros sem o gene BRCA2 – que inicialmente responderam bem ao tratamento – o cancro desenvolveu resistência ao olaparib ao recuperar cópias deste gene.

Os resultados abrirão caminho para novos tratamentos

Os inibidores de PARP, como o olaparibe, transformaram o tratamento do câncer de próstata avançado nos últimos anos, mas o período de tempo que os pacientes respondem ao medicamento varia amplamente. O medicamento acabará por deixar de funcionar para todos os pacientes e os seus cancros continuarão a crescer.

Ser capaz de prever quando e como os pacientes deixarão de responder a um determinado medicamento ajuda os médicos a personalizar o tratamento, pois significa que podem mudar os pacientes para um regime diferente. Os investigadores também esperam que os resultados abram caminho ao desenvolvimento de novos medicamentos que visem estas alterações genéticas, evitando que os cancros da próstata avançados se tornem resistentes ao tratamento.

Os investigadores analisaram múltiplas amostras de sangue de 25 pacientes com cancro da próstata avançado que participaram no ensaio clínico TOPARP-B, que inicialmente responderam bem ao olaparib. Eles procuraram alterações genômicas nas pequenas quantidades de DNA do câncer deixadas no corpo após o tratamento.

Após apenas quatro meses de tratamento com olaparib, os cientistas conseguiram constatar que os pacientes com um elevado número de alterações chamadas mutações de reversão tinham um tempo médio de sobrevivência de 13,9 meses, em comparação com 21,4 meses para aqueles com um número menor destas alterações.

Os inibidores de PARP, como o olaparibe, atuam impedindo a célula cancerosa de reparar seu DNA. O ensaio TOPARP-B de Fase II, liderado por uma equipe do Instituto de Pesquisa do Câncer (ICR) e da Royal Marsden NHS Foundation Trust, e gerenciado pela Unidade de Ensaios Clínicos e Estatísticas do ICR, testou a droga em próstata metastática resistente à castração. cânceres que apresentam mutações ou deleções de genes responsáveis ​​pela reparação de danos ao DNA.

O ensaio clínico descobriu que as pessoas com mutações nos genes BRCA1, BRCA2 e PALB2 responderam bem ao olaparibe. Todos os pacientes eventualmente viram o câncer desenvolver resistência à droga, com o câncer crescendo novamente.

Compreendendo o mecanismo de resistência

Estudos em laboratório demonstraram que os cancros podem desenvolver resistência ao olaparib através de mutações de reversão, que restauram a função dos genes já mutados, permitindo-lhes reparar o ADN. Esta é a primeira pesquisa a estudar a ligação entre essas mutações e os resultados clínicos em pacientes com câncer de próstata.

Alguns pacientes que inicialmente responderam bem ao olaparibe apresentavam tumores nos quais o gene BRCA2 estava completamente ausente. Os investigadores ficaram surpresos ao descobrir que, após o tratamento com olaparib, os tumores destes pacientes recuperaram o gene que faltava e desenvolveram rapidamente resistência ao medicamento.

Esta pesquisa é a primeira a mostrar como o tratamento com olaparibe leva alguns tipos de câncer de próstata a restaurar a capacidade de reparar o DNA – mesmo em tumores com genes BRCA2 ausentes, onde não há mutações para simplesmente “reverter”. Uma vez que estes tumores restauraram a capacidade de reparar o ADN, não seriam adequados para quimioterapia, um tratamento que visa danificar o ADN.

Os investigadores esperam que estas descobertas sejam utilizadas para desenvolver tratamentos que impeçam a ocorrência de resistência ao olaparib e para poupar os pacientes de tratamentos com efeitos secundários graves que não funcionam.

Personalização de tratamentos para pacientes

O professor Johann de Bono, professor de medicina experimental do câncer no Instituto de Pesquisa do Câncer, Londres, e oncologista médico consultor da Royal Marsden NHS Foundation Trust disse: “Os inibidores de PARP transformaram o tratamento avançado do câncer de próstata, mas precisamos estar um passo à frente para prevenir o desenvolvimento de resistência. Esta investigação destaca que as táticas que o cancro utiliza para evitar o efeito do olaparib podem ser detectadas através de um simples exame de sangue. Com o tempo, espero ver o desenvolvimento de medicamentos direcionados a estas adaptações tumorais, para que possamos personalizar o tratamento. para pacientes e dar-lhes vidas mais longas e de melhor qualidade.”

O professor Kristian Helin, diretor executivo do Instituto de Pesquisa do Câncer de Londres, disse: “A resistência aos medicamentos é um dos maiores problemas que enfrentamos no tratamento do câncer. Saber antecipadamente quais tipos de câncer desenvolverão resistência significa que podemos encaminhar os pacientes para tratamentos alternativos, ou novas combinações de tratamentos, para manter o câncer sob controle por mais tempo. Este estudo nos dá uma ideia de como essa resistência aos inibidores de PARP – como o olaparibe – se desenvolve, e estou ansioso para ver pesquisas futuras sobre como direcionar esse mecanismo”.

‘Proporcionar aos homens com cancro da próstata avançado mais tempo valioso com os seus entes queridos’

Simon Grieveson, diretor assistente de pesquisa do Prostate Cancer UK, disse: “Ser diagnosticado com câncer de próstata avançado pode virar o mundo de um homem de cabeça para baixo. Nos últimos anos, temos visto o surgimento de tratamentos personalizados para homens com doença avançada, onde as terapias estão sendo selecionados com base nas características genéticas específicas do câncer desse homem, os inibidores de PARP, como o olaparibe, demonstraram resultados fantásticos para alguns homens. No entanto, nem todos os homens respondem a esse medicamento e, para aqueles que o fazem, o câncer eventualmente desenvolve resistência.

“Através da detecção de marcadores específicos no sangue, pode ser possível identificar precocemente os pacientes cujo cancro já não responde ao olaparib, para que tratamentos alternativos possam ser considerados mais cedo. pesquisas sugerem estratégias que poderiam potencialmente atrasar ainda mais, ou até mesmo prevenir, a ocorrência deste tipo de resistência ao tratamento, proporcionando aos homens com câncer de próstata avançado mais tempo valioso com seus entes queridos”.

Fornecido pelo Instituto de Pesquisa do Câncer