O tratamento de New Huntington previne a agregação de proteínas

Cientistas das universidades Northwestern e Case Western Reserve desenvolveram a primeira terapêutica baseada em polímeros para a doença de Huntington, uma doença incurável e debilitante que provoca a degradação das células nervosas no cérebro.

Pacientes com doença de Huntington têm uma mutação genética que faz com que as proteínas se dobrem e se agrupem no cérebro. Esses aglomerados interferem na função celular e eventualmente levam à morte celular. À medida que a doença progride, os pacientes perdem a capacidade de falar, andar, engolir e concentrar-se. A maioria dos pacientes morre dentro de 10 a 20 anos após o aparecimento dos primeiros sintomas.

O novo tratamento utiliza polímeros de escova peptídica, que atuam como um escudo para evitar que as proteínas se liguem umas às outras. Em estudos em ratos, o tratamento resgatou neurônios com sucesso para reverter os sintomas. Os ratos tratados também não apresentaram efeitos colaterais significativos, confirmando que a terapia não é tóxica e é bem tolerada.

Embora o tratamento necessite de mais testes, os investigadores imaginam que algum dia poderá ser administrado como uma injeção uma vez por semana para retardar o início da doença ou reduzir os sintomas em pacientes com a mutação genética.

O estudo foi publicado em 1º de novembro, na revista Avanços da Ciência.

“A doença de Huntington é uma doença horrível e insidiosa”, disse Nathan Gianneschi, da Northwestern, que liderou o desenvolvimento terapêutico do polímero.

“Se tiver esta mutação genética, irá contrair a doença de Huntington. É inevitável; não há saída. Não existe um tratamento real para parar ou reverter a doença e não há cura. Estes pacientes realmente precisam de ajuda. Então, começámos pensando em uma nova maneira de tratar esta doença. As proteínas mal dobradas interagem e se agregam. Desenvolvemos um polímero que pode combater essas interações.

Gianneschi é professor de química Jacob e Rosaline Cohn na Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern e professor de ciência e engenharia de materiais e engenharia biomédica na McCormick School of Engineering da Northwestern, bem como em farmacologia na Feinberg School of Medicine.

Ele também é membro do Instituto Internacional de Nanotecnologia. Gianneschi co-liderou o estudo com Xin Qi, professor de Ciências do Cérebro Jeanette M. e Joseph S. Silber e codiretor do Centro de Pesquisa e Terapêutica Mitocondrial da Case Western Reserve University.

Peptídeo promissor

O novo estudo baseia-se em trabalhos anteriores do laboratório de Qi na Case Western Reserve. Em 2016, Qi e a sua equipa identificaram uma proteína (proteína contendo valosina ou VCP) que se liga de forma anormal à proteína mutante de Huntington, causando agregados proteicos.

Esses agregados se acumulam nas mitocôndrias da célula, uma organela que gera a energia necessária para alimentar as reações bioquímicas da célula. Sem mitocôndrias funcionais, as células tornam-se disfuncionais e depois se autodestroem.

Como parte desse estudo, Qi também descobriu um peptídeo natural que interrompe a interação entre o VCP e a proteína mutante de Huntington. Nas células expostas ao peptídeo, tanto o VCP quanto a proteína mutante de Huntington ligaram-se ao peptídeo – em vez de um ao outro.

“A equipe de Qi identificou um peptídeo que vem da própria proteína mutante e basicamente controla a interface proteína-proteína”, disse Gianneschi. “Esse peptídeo inibiu a morte mitocondrial, por isso se mostrou promissor”.

Separando proteínas como Velcro

Mas o peptídeo, por si só, enfrentou diversas limitações. Como são facilmente decompostos por enzimas, os peptídeos têm uma vida útil curta no corpo e muitas vezes têm dificuldade em entrar efetivamente nas células. Para que o péptido iniba a doença de Huntington, necessita de atravessar a barreira hematoencefálica em quantidades suficientemente grandes para impedir a agregação de proteínas em grande escala.

“O peptídeo tem uma pegada muito pequena em relação às interfaces das proteínas”, disse Gianneschi.

“As proteínas aderem umas às outras como velcro. Nesta analogia, uma proteína tem ganchos e a outra tem laços. O peptídeo, por si só, é como tentar desfazer um pedaço de velcro separando um gancho e um laço de cada vez . No momento em que você chega ao final do patch, o topo já está fechado e lacrado novamente. Precisávamos de algo grande o suficiente para atrapalhar toda a interface.

Para superar esses obstáculos, Gianneschi e sua equipe desenvolveram um polímero biocompatível que apresenta múltiplas cópias do peptídeo ativo. A nova estrutura tem uma estrutura polimérica com peptídeos ligados como ramificações. A estrutura não apenas protege os peptídeos de enzimas destrutivas, mas também os ajuda a cruzar a barreira hematoencefálica e entrar nas células.

Resultados experimentais

Em experiências de laboratório, Gianneschi e a sua equipa injectaram o polímero semelhante a uma proteína num modelo de rato com doença de Huntington. Os polímeros permaneceram no corpo 2.000 vezes mais tempo do que os peptídeos tradicionais.

Em exames bioquímicos e neuropatológicos, os pesquisadores descobriram que o tratamento evitou a fragmentação mitocondrial para preservar a saúde das células cerebrais. Segundo Gianneschi, os ratos com doença de Huntington também viveram mais e se comportaram mais como ratos normais.

“Em um estudo, os ratos foram examinados em um teste de campo aberto”, disse Gianneschi.

“Nos animais com doença de Huntington, à medida que a doença progride, eles ficam ao longo das bordas da caixa. Enquanto os animais normais cruzam para frente e para trás para explorar o espaço. Os animais tratados com doença de Huntington começaram a fazer a mesma coisa. É bastante convincente quando você vê os animais se comportando de maneira mais normal do que fariam de outra forma.”

Em seguida, Gianneschi continuará a otimizar o polímero, com planos para explorar a sua utilização em outras doenças neurodegenerativas.

“Meu amigo de infância foi diagnosticado com doença de Huntington aos 18 anos através de um teste genético”, disse Gianneschi. “Ele agora está em uma casa de repouso porque precisa de cuidados 24 horas por dia, em tempo integral. Continuo altamente motivado – tanto pessoal quanto cientificamente – para continuar trilhando esse caminho.”