O sistema de defesa imunológica inata desempenha um papel inesperado na manutenção da estabilidade do genoma, descobrem os pesquisadores

Juntamente com a defesa contra agentes patogénicos, o sistema imunitário inato do corpo ajuda a proteger a estabilidade dos nossos genomas de formas inesperadas – formas que têm implicações importantes para o desenvolvimento do cancro, estão a descobrir investigadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

Num par de artigos recentes, cientistas do laboratório do biólogo molecular John Petrini, Ph.D., mostraram que a sinalização imunitária inata desempenha um papel fundamental na manutenção da estabilidade do genoma durante a replicação do ADN. Além disso, os pesquisadores mostraram que a ativação crônica dessas vias imunológicas pode contribuir para o desenvolvimento de tumores em um modelo de câncer de mama em camundongos.

As descobertas não só acrescentam informações vitais à nossa compreensão da biologia humana fundamental, diz o Dr. Petrini, como também podem lançar uma nova luz sobre a iniciação do tumor e apresentar oportunidades potenciais para novas terapias.

“Os organismos vivos desenvolveram caminhos complexos para detectar, sinalizar e reparar o DNA danificado”, diz ele. “Aqui estamos aprendendo coisas novas sobre o papel do sistema imunológico inato na resposta a esses danos – tanto no contexto do câncer como também na saúde humana em geral”.

Como a ativação crônica do sistema imunológico inato pode levar ao câncer

O artigo mais recente, liderado pelo primeiro autor Hexiao Wang, Ph.D., pós-doutorado no Laboratório Petrini, e publicado em Genes e Desenvolvimentorevela uma conexão entre a sinalização imunológica inata e o desenvolvimento de tumores no tecido mamário. E, diz Petrini, os dados sugerem que quando surge instabilidade no genoma, a ativação crônica do sistema imunológico inato pode aumentar muito as chances de desenvolver câncer.

O estudo concentrou-se num complexo proteico denominado complexo Mre11, que desempenha um papel fundamental na manutenção da estabilidade do genoma, detectando e reparando quebras na cadeia dupla do ADN.

Para estudar como os problemas com o complexo Mre11 podem levar ao cancro, a equipa manipulou cópias da proteína em organoides de tecido mamário (órgãos modelo em miniatura cultivados em laboratório) e depois implantou-as em animais de laboratório.

Quando os oncogenes (genes conhecidos por provocarem o cancro) foram activados nestes ratos, os tumores surgiram cerca de 40% das vezes, em comparação com cerca de 5% nos seus homólogos normais. E os tumores nos ratos com organoides mutantes Mre11 eram altamente agressivos.

A pesquisa mostrou ainda que o mutante Mre11 levou a uma maior ativação de genes estimulados por interferon (ISGs). Os interferons são moléculas sinalizadoras liberadas pelas células em resposta a infecções virais, respostas imunológicas e outros estressores celulares.

Eles também descobriram que o empacotamento do DNA, normalmente rigidamente controlado, estava indevidamente acessível nesses organoides – tornando mais provável que os genes fossem expressos, quando de outra forma seriam inacessíveis para transcrição.

“Na verdade, vimos diferenças na expressão de mais de 5.600 genes entre os dois grupos diferentes de ratos”, diz o Dr. Petrini.

E, surpreendentemente, estes efeitos profundos dependiam de um sensor imunológico chamado IFI205.

Quando os organoides foram manipulados para que não tivessem IFI205, o empacotamento do DNA voltou quase ao normal e os ratos desenvolveram câncer essencialmente na mesma proporção que os ratos normais.

“Então, o que aprendemos é que os problemas com Mre11 – que podem ser herdados ou desenvolver-se durante a vida como outras mutações – podem criar um ambiente onde a activação de um oncogene tem muito mais probabilidade de levar ao cancro”, diz o Dr. Petrini.

“E que o verdadeiro eixo desta cascata é este sensor imunológico inato, IFI205, que detecta que há um problema e começa a enviar sinais de alarme. Em outras palavras, quando ocorrem problemas com Mre11, a ativação crônica dessa sinalização imunológica inata pode significativamente contribuir para o desenvolvimento do câncer.”

Novos entendimentos podem abrir caminho para tratamentos futuros

O trabalho baseia-se em um estudo anterior, liderado por Christopher Wardlaw, Ph.D., ex-cientista sênior do Laboratório Petrini, que apareceu em Comunicações da Natureza em 2022.

Esse estudo concentrou-se no papel do complexo Mre11 na manutenção da integridade genômica. Descobriu que quando o complexo Mre11 está inativo ou deficiente, resulta no acúmulo de DNA no citoplasma das células e na ativação da sinalização imune inata. Esta investigação analisou principalmente o envolvimento da ISG15, uma proteína produzida por um gene estimulador do interferão, na protecção contra o stress de replicação e na promoção da estabilidade genómica.

“Juntos, esses estudos lançam uma nova luz sobre como o complexo Mre11 funciona para proteger o genoma quando as células se replicam e como, quando não está funcionando corretamente, pode ativar o sistema imunológico inato de maneiras que podem promover o câncer”, diz o Dr. .

Ao esclarecer as inter-relações entre estes sistemas e processos complexos, os investigadores esperam identificar novas estratégias para prevenir ou tratar o cancro, acrescenta, como encontrar formas de curto-circuitar o aumento da acessibilidade do ADN quando o Mre11 não está a funcionar corretamente.