O maior ensaio clínico com células T em tumores sólidos explora o potencial para imunoterapia de precisão

O maior ensaio clínico já realizado de terapia com células T para tumores sólidos terminou, anunciando uma nova era para a terapia com células T de precisão. Liderado por um clínico-cientista de Singapura, o ensaio multinacional de Fase III VANCE demonstra que Singapura tem a experiência e as capacidades para realizar um ensaio de terapia celular global em larga escala. Os resultados foram publicados em Anais de Oncologiaem outubro de 2024.

“O planejamento, o estabelecimento e a execução do estudo VANCE – incluindo a fabricação em larga escala, o armazenamento, o envio e a entrega de células T de alta qualidade como tratamentos para leitos de pacientes em todo o mundo – é uma tarefa e uma conquista monumentais”, disse Líder do estudo VANCE e primeiro autor do estudo, Professor Toh Han Chong, Consultor Sênior, Divisão de Oncologia Médica e Diretor Executivo Adjunto (Parcerias Estratégicas), National Cancer Center Singapore (NCCS).

“Isso é uma prova da experiência em todas as disciplinas e instituições envolvidas, demonstrando a capacidade de Cingapura de realizar terapias celulares muito complexas no mais alto nível”.

“Este ensaio internacional de terapia com células T conduzido pela biotecnologia de Cingapura e pelo Centro Nacional do Câncer de Cingapura representa um marco significativo. A entrega de células T de alta qualidade em larga escala tem sido uma grande barreira para estender as aplicações dessas terapias. Ter conseguido isso objetivo quando a terapia com células T estava em sua infância torna essa conquista liderada por Cingapura ainda mais louvável”, disse a professora Cliona Rooney, do Baylor College of Medicine, em Houston, Texas, e uma das pioneiras da terapia com células T.

O que é terapia com células T?

A terapia com células T é um tipo de imunoterapia que aproveita as células imunológicas do corpo para combater o câncer. É desenvolvido extraindo células T que reconhecem o câncer do sangue de uma pessoa ou de outra pessoa, cultivando-as ou modificando-as geneticamente em laboratório e, em seguida, reintroduzindo-as no corpo para combater as células cancerígenas.

O tipo mais conhecido de terapia com células T é a terapia com células CAR-T, que foi aprovada para uso pelo FDA dos EUA desde 2017 para tratar cânceres do sangue, como leucemia aguda, linfoma e mieloma múltiplo.

Estabelecendo as bases do ensaio VANCE

O professor Toh e sua equipe do Laboratório de Terapia Celular e Vacina contra o Câncer do NCCS têm conduzido pesquisas para desenvolver novas maneiras de tratar cânceres endêmicos na Ásia há mais de 20 anos.

O carcinoma nasofaríngeo (NPC) é um câncer comum em homens em Cingapura e no sul da China, com uma incidência de 8,9 por 100.000 homens e 25 por 100.000 homens, respectivamente. O tratamento principal atual da NPC precoce e localmente avançada é a radioterapia e a quimiorradioterapia, mas uma vez que a NPC se espalha além do local de origem, o tratamento não é em grande parte curativo, com sobrevida média atualmente de 21 a 29 meses.

Tem havido esforços para encontrar tratamentos mais eficazes para NPC avançado. O NPC está intimamente associado ao vírus Epstein-Barr (EBV), tornando o NPC um bom candidato para tratamento com imunoterapia direcionada ao EBV. Pequenos estudos demonstraram que a terapia com células T citotóxicas específicas do EBV (EBV-CTL), um tipo de terapia com células T, produz respostas clínicas e benefícios clínicos em pacientes com NPC.

Entre 2008 e 2011, a equipe do Prof Toh conceituou e liderou um ensaio clínico de Fase II de braço único em pacientes com NPC recorrente ou metastático no NCCS com 35 pacientes com NPC em estágio 4 avançado. Eles receberam seis ciclos de terapia com EBV-CTL após tratamento quimioterápico combinado à base de platina e os resultados mostraram que a adição da terapia com células T após a quimioterapia de primeira linha gerou benefícios clínicos promissores em comparação com ensaios históricos com indivíduos que receberam apenas quimioterapia.

Neste estudo, a sobrevida mediana foi de 29,9 meses, em comparação com a sobrevida mediana da época, que era geralmente de 11 a 12 meses. Um paciente que obteve eliminação completa da doença NPC sobreviveu por quase 10 anos.

Executando o teste VANCE

Após o promissor ensaio de Fase II do NCCS de terapia com EBV-CTL para NPC, foi lançado o ensaio VANCE, um ensaio clínico global, multicêntrico, randomizado e aberto de Fase III de terapia com células T, com o Prof. investigador.

Os colaboradores eram de instituições médicas internacionais, como o Hospital Tan Tock Seng (TTSH), o Centro Médico Universiti Malaya, o Hospital King Chulalongkorn Memorial, o Hospital Universitário Nacional de Taiwan, a Escola de Medicina de Stanford, a Escola de Medicina da UCSF, o Hospital Geral de Massachusetts e o Baylor College of Medicine.

Um total de 330 pacientes foram inscritos entre julho de 2014 e janeiro de 2020 em 23 locais de ensaio em Singapura, Malásia, Tailândia, Taiwan e Estados Unidos. Os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos – um que recebeu quimioterapia seguida de terapia com EBV-CTL e outro que recebeu apenas quimioterapia.

O tratamento para este grupo consistiu em duas etapas: quatro ciclos de quimioterapia (gencitabina e carboplatina) e seis ciclos de terapia EBV-CTL (totalizando mais de 1 bilhão de células T de precisão para cada paciente), começando duas a quatro semanas após a conclusão do tratamento quimioterápico. . O grupo que recebeu quimioterapia, sozinho, passou por seis ciclos de quimioterapia.

Os resultados dos testes revelam maneiras de refinar a terapia com células T

Dos 330 pacientes do estudo VANCE, 154 pacientes completaram o estudo. A sobrevida global mediana para os participantes do estudo foi de 25 meses para o grupo de quimioterapia e terapia com EBV-CTL e de 24,9 meses para o grupo apenas de quimioterapia. Os resultados demonstraram que a quimioterapia e a terapia com EBV-CTL eram seguras para uso, mas que não houve melhora na sobrevida global para toda a coorte de pacientes.

Notavelmente, numa análise de subconjunto de doentes inscritos nos centros combinados dos EUA, Singapura e Taiwan, os doentes no grupo de quimioterapia e terapêutica com EBV-CTL tiveram melhor sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global em comparação com o braço apenas de quimioterapia.

Isto aponta para a oportunidade de refinar a abordagem para gerar resultados positivos. Os próximos passos da equipe serão identificar biomarcadores nas características do paciente, incluindo seu próprio sistema imunológico e biomarcadores no produto de terapia CTL de EBV para melhorar os resultados por meio da melhoria no projeto da terapia celular.

“As terapias com células T não são padronizadas, mas personalizadas e chamadas de ‘terapia viva’, pois compreendem as células T do corpo que estão vivas, que crescem e se expandem no corpo para matar o câncer, às vezes por muitos anos. são necessários para melhorar a forma como as terapias com células T são desenvolvidas e administradas para otimizar os resultados do tratamento para os pacientes, e agora iniciamos esses estudos”, disse o Prof. Toh.

Uma nova era na terapia de precisão com células T

“A terapia celular adaptada através da reeducação das células T contra as proteínas da superfície viral é um tratamento eficaz e seguro. Até onde sabemos, o ensaio VANCE é o maior ensaio completo de terapia com células T em cânceres sólidos e é uma contribuição significativa para o campo”, disse Investigador Principal do ensaio VANCE no TTSH e autor sênior do estudo, Professor Assistente Jens Samol, Consultor Sênior, Oncologia Médica, TTSH.

“O benefício para os pacientes em um subgrupo exploratório dentro do estudo VANCE justifica uma investigação mais aprofundada e uma análise abrangente do estudo de Fase II do EBV CTL pode identificar biomarcadores para ajudar nesta busca.”

Esforços estão em andamento para aproveitar os insights obtidos neste estudo em investigações futuras para beneficiar os pacientes. A equipe do estudo começou a planejar os estudos de biomarcadores do ensaio VANCE, que visam identificar biomarcadores no sistema imunológico do paciente e na terapia de CTL para EBV.

Uma análise abrangente do ensaio CTL de EBV de Fase II realizado no NCCS que identifica biomarcadores será apresentada no Congresso Asiático da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) em Singapura, de 6 a 8 de dezembro de 2024. Estes resultados são cruciais para a validação que precederá o Estudos experimentais de biomarcadores VANCE.