Nova abordagem à imunoterapia revigora as células T, bloqueando a absorção de subprodutos do câncer que esgotam a energia

À medida que as células cancerígenas crescem, elas bombeiam subprodutos metabólicos, como o ácido láctico, para o microambiente tumoral. As células T exaustas – que perderam a sua força de combate ao cancro – consomem este ácido láctico, o que esgota ainda mais a sua energia, de acordo com uma nova investigação da Universidade de Pittsburgh e do UPMC Hillman Cancer Center.

Quando os pesquisadores bloquearam a proteína que importa ácido láctico para as células, as células T exauridas ganharam uma nova vida, o que levou a um melhor controle do tumor em modelos de câncer em ratos. As descobertas são publicadas em Imunologia da Natureza.

“Bloquear o acesso aos metabólitos inibitórios é uma abordagem completamente nova sobre como podemos revigorar o sistema imunológico”, disse o autor sênior Greg Delgoffe, Ph.D. professor de imunologia na Pitt e diretor do Centro de Microambiente Tumoral da UPMC Hillman.

“Muitas vezes pensamos que as células T exauridas são inúteis, mas este estudo mostra que podemos realmente extrair energia dessas células, bloqueando os efeitos negativos do microambiente tumoral”.

Quando continuamente expostas a tumores, as células T tornam-se progressivamente menos eficazes devido à expressão de receptores coinibitórios que atuam como freios. As células T esgotadas dos progenitores, que ainda retêm alguma função de matar o câncer, podem deteriorar-se ainda mais até um estado de exaustão terminal. A maioria das imunoterapias, incluindo os medicamentos inibidores de checkpoint anti-PD1 e anti-CTLA4, tentam liberar esses freios bloqueando os receptores coinibitórios.

“Os inibidores de checkpoint, que são as principais armas do nosso arsenal de imunoterapia, têm sido incrivelmente bem sucedidos para alguns pacientes com certos tipos de cancro, mas também têm havido muitos fracassos, e não têm sido os factores de mudança que esperávamos em muitos cancros”. disse Delgoffe. “Há um limite para o que você pode fazer tirando o pé do freio.”

Na busca por novas maneiras de impulsionar células T cansadas, Delgoffe e o primeiro autor Ronal Peralta, Ph.D., pós-doutorado no laboratório de Delgoffe, começaram observando uma família de proteínas chamadas transportadoras de solutos, que transportam nutrientes para as células.

“As células T esgotadas foram estudadas extensivamente em termos do que já não conseguem fazer”, disse Peralta. “Mas o que fazem as células T exauridas? O que comem? A que nutrientes têm acesso? Estas questões foram o ponto de partida do nosso estudo.”

Peralta descobriu que um transportador de soluto chamado MCT11, que importa ácido láctico, estava dramaticamente aumentado em células T terminalmente exaustas em comparação com as suas versões progenitoras, sugerindo que o ácido láctico contribui para a perda de função.

Quando ele excluiu o gene que codifica MCT11 em camundongos ou bloqueou a proteína com um anticorpo monoclonal, as células T ingeriram menos ácido láctico e mostraram melhor funcionalidade e controle tumoral em modelos de camundongos com melanoma, carcinoma colorretal e câncer de cabeça e pescoço.

Se os receptores coinibitórios que levam à exaustão das células T são os freios de um carro, o ácido láctico é como um gás de baixa qualidade contaminado com sujeira e partículas que prejudicam o desempenho do veículo. Ao bloquear o acesso ao posto de gasolina que vende este combustível abaixo da média, o carro tem acesso a um gás melhor que melhora o seu desempenho – tal como o bloqueio do MCT11 impede que as células T acedam ao ácido láctico que impede a sua função.

“Quando nos livramos do MCT11, não há diferença na expressão dos receptores coinibitórios nas células T”, explicou Delgoffe. “Eles ainda estão tecnicamente exaustos, mas se comportam como células T funcionais porque cortamos a entrada desse metabólito ruim, o ácido láctico”.

Os investigadores descobriram que o anticorpo MCT11 promoveu a eliminação de tumores em ratos quando administrado isoladamente, mas foi ainda mais eficaz quando combinado com o anti-PD1.

Através da sua nova empresa spin-out, Delgoffe e Peralta estão agora a trabalhar para otimizar a eficácia do anticorpo MCT em células T humanas, com o objetivo de testá-lo em futuros ensaios clínicos.

Segundo Peralta, o MCT11 é um alvo terapêutico atraente porque é expresso quase exclusivamente em células T esgotadas, concentradas em tumores. Isto significa que os medicamentos direcionados ao MCT11 podem ter menos efeitos colaterais do que as imunoterapias tradicionais, como o anti-PD-1, que atua nas células T de todo o corpo.

“Esta pesquisa é realmente emocionante porque é uma prova de conceito de que focar na forma como as células T interagem com os metabólitos em seu ambiente pode promover melhores resultados no câncer”, disse Peralta. “Isso abre a porta para explorar como podemos ir atrás de outros alvos nas células do sistema imunológico para tratar o câncer e muitas outras doenças”.