Explorando a promessa e as limitações da hidroxicloroquina no combate ao câncer

À medida que a procura por terapias eficazes contra o cancro se intensifica, alguns cientistas estão a voltar atrás para olhar para os medicamentos antigos sob uma nova luz. A hidroxicloroquina antimalárica é um desses medicamentos que foi “reaproveitado” para combater o câncer. Apesar da sua eficácia no bloqueio do reabastecimento de recursos necessários às células cancerígenas, os resultados dos ensaios clínicos têm sido decepcionantes, em parte porque as células cancerígenas acabam por se tornar resistentes ao medicamento.

Uma equipe do Hollings Cancer Center da Universidade Médica da Carolina do Sul, liderada por Joe Delaney, Ph.D., relata em Ciclo Celular que a resistência à hidroxicloroquina não ocorre pela restauração da capacidade de reciclagem das células cancerígenas, como era esperado.

Pelo contrário, a resistência desenvolve-se devido a alterações na divisão, metabolismo e vias de exportação das células cancerígenas. Estas descobertas abrem a porta a novos tratamentos combinados, uma vez que os medicamentos que visam estes mecanismos de resistência recentemente identificados podem ser administrados juntamente com a hidroxicloroquina para melhorar os resultados.

A promessa de medicamentos reaproveitados

Reaproveitar medicamentos antigos para novos tratamentos não é um conceito novo. A aspirina foi originalmente usada como analgésico, mas após a descoberta de suas propriedades anticoagulantes, foi reaproveitada como anticoagulante para tratar doenças cardíacas. A talidomida, o famoso medicamento antináusea, foi recentemente reaproveitado como tratamento para certos tipos de câncer e até mesmo para a lepra. À medida que a terapia do cancro se move cada vez mais em direcção a alvos específicos de uma única proteína, alguns cientistas, como Delaney, estão a voltar atrás para olhar para medicamentos pré-existentes para encontrar efeitos robustos e multi-alvo.

“Direcionar proteínas únicas pode ser extremamente eficaz no tratamento do câncer”, disse Delaney. “No entanto, quanto mais específico o tratamento se torna, maior a probabilidade de ocorrência de resistência”.

Imagine o corredor de um hotel e atrás de cada porta há uma rota para o desenvolvimento do câncer. Visar proteínas únicas é como soldar uma das portas. É impossível passar por aquela porta, mas é apenas uma questão de tempo até que o câncer arrombe a fechadura de outra porta e entre. É por isso que essas drogas antigas são tão promissoras, disse Delaney – sua variedade de alvos tranca várias portas ao mesmo tempo, fazendo com que é muito mais difícil para uma célula cancerosa trabalhar ao seu redor.

“Essas moléculas mais antigas geralmente funcionam porque têm muitos, muitos alvos dentro da célula”, disse ele. “Se conseguirmos descobrir como usá-los corretamente, será mais difícil para as células cancerígenas sofrerem mutação em todos os diferentes pontos em que atuam”.

Originalmente usada como tratamento para a malária, a hidroxicloroquina começou a ser explorada como terapia contra o câncer em meados dos anos 2000. A droga é conhecida por bloquear a autofagia, um processo que atua essencialmente como uma equipe de limpeza celular.

Autofagia significa literalmente “comer sozinho”. Ele permite que as células cancerígenas reúnam máquinas celulares velhas ou danificadas e as enviem para serem descartadas ou recicladas.

“Quando pensamos em câncer, pensamos em células em divisão descontrolada”, disse Delaney. “A autofagia é um daqueles processos que realmente permite que uma célula cancerosa faça exatamente isso, reabastecendo-a com os recursos necessários para a sobrevivência e a divisão.”

Apesar da promessa do medicamento de matar as células cancerígenas ao bloquear a reciclagem celular, a maioria dos ensaios clínicos com o medicamento foram decepcionantes.

“O que não sabemos é porque é que tantos destes ensaios clínicos falharam”, disse Delaney. “Estamos tentando descobrir por que a hidroxicloroquina funciona ou não em certas situações de câncer”.

Uma descoberta surpreendente sobre a resistência à hidroxicloroquina

Para responder a estas questões, os investigadores do Delaney Lab embarcaram numa exploração multi-ómica sobre o efeito da hidroxicloroquina nas células cancerígenas do ovário e colorrectal. Eles trataram as células com hidroxicloroquina e depois usaram dois rastreios diferentes do genoma completo para identificar exatamente o que as células estavam fazendo para evitar os ataques de hidroxicloroquina. Com essas abordagens, eles conseguiram observar como as células ativavam ou desativavam diferentes vias celulares em resposta à exposição contínua à hidroxicloroquina.

“Ao usar dois métodos completamente diferentes, fomos capazes de identificar os verdadeiros atores biológicos do sistema”, disse Delaney.

Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que as células não estavam modificando a autofagia para sobreviver – a porta que deveria ser aberta realmente não foi tocada. Em vez disso, as células cancerosas sobreviviam à hidroxicloroquina alterando o seu metabolismo, divisão e vias de exportação.

“Pensamos que a principal interação da hidroxicloroquina com o cancro era este processo de autofagia, mas parece que os processos não relacionados com a autofagia podem ser os mais importantes para as células cancerígenas sobreviverem a esta terapia”, disse Delaney.

Preparando o terreno para novas terapias combinadas

Com esta descoberta, a equipa de Hollings espera identificar medicamentos que possam ser administrados juntamente com a hidroxicloroquina para evitar que as células cancerígenas se tornem resistentes a esta terapia.

“Nosso estudo identificou os mecanismos potenciais que precisaremos atingir com um segundo medicamento para prevenir a resistência à hidroxicloroquina”, disse Delaney.

A combinação da hidroxicloroquina com medicamentos que afetam a divisão, o metabolismo ou a exportação celular pode aumentar a eficácia do tratamento. Além disso, a utilização da hidroxicloroquina para tratar pacientes com cancro que já apresentam defeitos numa destas vias recentemente identificadas poderia ser uma intervenção muito poderosa. Finalmente, os pacientes sem estes defeitos poderiam ser direcionados para tratamentos potencialmente mais eficazes e menos resistentes.

“Certamente queremos entender quais pacientes veriam mais benefícios para obter o melhor resultado desses ensaios”, disse Delaney.

Em última análise, estes resultados do Delaney Lab esclarecem como medicamentos reaproveitados, como a hidroxicloroquina, podem ser usados ​​para combater o cancro de forma mais eficaz. Especificamente, mostram que as células cancerígenas resistem à hidroxicloroquina de formas inesperadas. Ao usar essas informações, os cientistas podem criar tratamentos combinados mais eficazes contra o câncer.