Estudo liga mutação genética rara a distúrbio neurológico grave

Um estudo recente descobriu as formas intricadas pelas quais uma mutação genética rara afeta a comunicação das células cerebrais, fornecendo informações críticas sobre as causas de um distúrbio neurológico grave conhecido como encefalopatia epiléptica e de desenvolvimento (DEE). As descobertas revelam que esta mutação específica numa subunidade reguladora do canal de cálcio perturba tanto a manipulação do cálcio como as ligações estruturais das células cerebrais, expandindo a nossa compreensão de como certas condições neurológicas podem surgir.

O trabalho já foi publicado no Revista de Neuroquímica e foi conduzido por uma equipe da Universidade Karl Landsteiner de Ciências da Saúde (KL Krems).

Os canais iônicos são críticos para a condução de sinais no sistema nervoso, exigindo regulação precisa de sua função. Proteínas do α₂A família δ desempenha um papel fundamental nesta regulamentação. Agindo como subunidades reguladoras de canais de cálcio dependentes de voltagem, há muito que são reconhecidos pelo seu papel na modulação das correntes de cálcio – um mecanismo chave para permitir que os neurónios transmitam e processem sinais eléctricos.

Trabalhos recentes também demonstraram que o α₂A proteína δ-2 é essencial para organizar as complexas conexões estruturais, ou sinapses, entre os neurônios. Agora, os pesquisadores do KL Krems estão focados em uma mutação específica do gene CACNA2D2, que codifica α₂δ-2.

Um duplo papel na função neuronal

Ao examinar os efeitos específicos da mutação p.R593P encontrada em dois irmãos com DEE, os pesquisadores conseguiram traçar um quadro detalhado do duplo impacto da mutação tanto no manuseio do cálcio quanto nos aspectos estruturais da função neuronal.

“Nossas descobertas revelam como essa mutação perturba a delicada interação entre os canais de cálcio e a organização sináptica, que são essenciais para o funcionamento normal do cérebro”, diz o Prof. Gerald Obermair, que dirige a Divisão de Fisiologia do Departamento de Farmacologia, Fisiologia. e Microbiologia no KL Krems e é o investigador principal do estudo.

“Essas interrupções fornecem uma pista essencial para a compreensão não apenas do DEE, mas potencialmente de uma gama mais ampla de distúrbios do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricos ligados ao α.₂δ proteínas.”

Os pesquisadores usaram uma versão homóloga da mutação p.R593P humana, p.R596P, para estudar seus efeitos nos neurônios do hipocampo de camundongos, que são essenciais para o aprendizado e a memória. Eles descobriram que a mutação reduz drasticamente α₂A expressão de superfície e localização sináptica de δ-2, que por sua vez perturba vários aspectos da conectividade neuronal.

Essas alterações levam a uma distribuição anormal dos canais sinápticos de cálcio e das moléculas de sinalização sináptica, resultando em comunicação prejudicada entre as sinapses.

Três mudanças identificadas

O estudo identificou três alterações específicas na função sináptica causadas pela mutação. Primeiro, prejudica o recrutamento transsináptico dos receptores GABAA pós-sinápticos, que são vitais para a sinalização inibitória no cérebro. Sem sinalização inibitória eficaz, os neurônios tornam-se hiperativos, uma marca registrada de condições convulsivas como DEE.

Em segundo lugar, a mutação afeta o agrupamento da sinapsina, uma proteína essencial para a estrutura pré-sináptica nas sinapses excitatórias e glutamatérgicas. Por último, os investigadores notaram uma diminuição na amplitude das correntes pós-sinápticas em miniatura, o que reflecte a redução da força e conectividade sináptica.

“Essas descobertas são significativas porque demonstram como uma única mutação genética pode se espalhar, afetando múltiplos aspectos da conectividade das células cerebrais e potencialmente levando a mudanças generalizadas na função cerebral”, explica Sabrin Haddad, M.Sc., primeiro autor da publicação do estudo. e um Ph.D. aluno da equipe do Prof. Obermair no KL Krems.

“A interrupção destas intrincadas vias de sinalização e estruturas sinápticas fornece uma explicação potencial para as origens dos sintomas neurológicos graves em pacientes com DEE”.

Um caminho mais amplo para a compreensão dos distúrbios neurológicos

A descoberta desses impactos multicamadas nas funções sinápticas e relacionadas aos canais destaca a necessidade de pesquisas sobre “sinaptopatias”, condições que resultam de interrupções nas conexões físicas e funcionais entre os neurônios.

Ao identificar esses mecanismos moleculares detalhados, este estudo amplia nossa compreensão da conectividade e do desenvolvimento do cérebro. Em última análise, poderá abrir caminhos para tratamentos e, por extensão, melhorar a conectividade sináptica e a função cerebral.

Fornecido pela Universidade Karl Landsteiner de Ciências da Saúde