Cientistas descobrem novos detalhes da regulação genética que controla a identidade celular

Os genes constituem os projetos e delineiam o processo de construção de cada organismo vivo. Para garantir que os genes certos são ativados nas células certas e nas quantidades certas, no momento certo, os genes são constantemente regulados por pequenas máquinas moleculares feitas de proteínas. Quando a regulação genética falha ou genes específicos são alterados por mutação, o corpo fica mais predisposto a doenças como câncer, Alzheimer e doenças autoimunes.

Agora, pela primeira vez em animais, o laboratório de Daniel McKay, Ph.D., professor associado de biologia na Faculdade de Artes e Ciências da UNC e de genética na Faculdade de Medicina da UNC, identificou um ponto focal crucial na processos regulatórios que governam a identidade celular.

Os investigadores descobriram que uma alteração química numa única proteína, a histona H3, é essencial para controlar os genes que ajudam as células a lembrarem-se da sua própria identidade e função. Quando os genes e proteínas responsáveis ​​por manter estes processos reguladores sob controlo sofrem mutação, as células proliferam descontroladamente ou resistem às vias de morte celular, duas características principais do cancro.

Seus resultados foram publicados em Genes e Desenvolvimento. Cyril Anyetei-Anum, Ph.D. candidato no Currículo de Genética e Biologia Molecular e membro do laboratório McKay, foi o autor principal do estudo.

A importância da expressão gênica e das modificações químicas das histonas

Nossos genomas são enormes. Cada célula contém mais de 6 bilhões de letras de DNA que, se esticadas de ponta a ponta, mediriam 2 metros de comprimento. Pequenas proteínas chamadas histonas têm a tarefa de empacotar firmemente todo esse DNA em cada célula, como um bibliotecário enfiando livros em uma estante cheia. As histonas também desempenham papéis importantes na regulação genética.

Pequenas modificações químicas podem ser adicionadas às histonas, o que permite que as proteínas acessem o DNA fortemente ligado a partir de suas estantes de histonas para “ligar” e “desligar” genes no organismo. Com acesso imediato à informação do ADN, o corpo pode realizar a expressão genética ou converter a informação genética em produtos proteicos que realizam ações especificadas no código do ADN.

Os cientistas há muito estudam os processos subjacentes à expressão genética e às modificações químicas das histonas devido aos efeitos posteriores que têm nos processos celulares.

Um processo regulatório de interesse científico é denominado regulação genética epigenética. Durante este processo regulatório, os genes são alterados de maneira “silenciosa”, na medida em que os genes são “ligados” ou “desligados” sem alterar fisicamente o código do DNA. Os cientistas estão intensamente focados na regulação genética epigenética porque drogas podem ser desenvolvidas para atingir modificações específicas de histonas e “ligar” e “desligar” genes específicos.

A metilação é uma das modificações químicas mais prevalentes que as histonas sofrem. Os pesquisadores descobriram anteriormente que a metilação de um local específico, a lisina-4, na histona H3, está intimamente correlacionada com a ativação dos genes.

Sabendo que essa relação existe, os pesquisadores construíram a hipótese de que a metilação da histona H3 lisina-4 é necessária para a ativação do gene. No entanto, tem sido surpreendentemente difícil para os investigadores testar esta hipótese porque ainda não existiam ferramentas genéticas para testar a metilação da lisina-4 H3 em animais.

Avaliando a metilação da histona H3 lisina-4 em animais

Nos últimos 10 anos, o laboratório McKay tem colaborado com vários laboratórios da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill para criar um sistema de modelo animal experimental que eles poderiam usar para estudar o papel das proteínas histonas na regulação dos genes.

Para este estudo, os pesquisadores examinaram a Drosophila melanogaster, coloquialmente conhecida como mosca da fruta, devido à sua genética simples e ao fato de seus elementos genéticos serem incrivelmente semelhantes aos dos humanos. Com Drosophila como modelo animal, McKay e colegas determinaram pela primeira vez que a metilação da histona H3 lisina-4 é necessária para a ativação de genes “reguladores mestres”.

Estes genes são críticos na regulação em larga escala do corpo humano primitivo, incluindo aqueles que desenvolvem sistemas de tecidos e órgãos, produzem células especializadas a partir de células estaminais e ajudam as células a lembrar a sua própria identidade e função.

Se estes genes forem expressos no momento ou local errado, podem transformar células de uma identidade para outra, o que é uma das principais características de doenças como o cancro. Devido ao poder distintivo destes genes, a sua expressão é rigorosamente controlada, e existem camadas de mecanismos para garantir que sejam “ligados” e mantidos “desligados” nos momentos e locais certos dentro dos animais.

Além de descobrir que a metilação da lisina-4 H3 é importante para a ativação dos genes reguladores principais, McKay e colegas também descobriram que ela desempenha um papel fundamental no “desligamento” das máquinas de proteínas que silenciam os genes reguladores principais. Estas proteínas silenciadoras de genes, conhecidas como complexos Polycomb, desempenham papéis críticos para ajudar as células a lembrarem-se da sua própria identidade.

Silenciamento de genes e câncer

Embora cada tipo de célula em nosso corpo expresse um conjunto específico de genes que são necessários para seu papel especializado no corpo, as células também usam complexos Polycomb para “silenciar” genes que não são importantes para seu(s) papel(s) predeterminado(s) no mesmo tempo.

Quando os complexos Polycomb são “desligados”, as células impactadas “esquecem” a sua identidade e adquirem novas propriedades, como proliferar descontroladamente ou resistir às vias de morte celular, duas características principais das células cancerígenas. As descobertas sugerem que os medicamentos direcionados à metilação da histona H3 lisina-4 podem ser eficazes na neutralização dos efeitos das mutações Polycomb encontradas em doenças humanas.