Caminho chave que leva à neurodegeneração em estágios iniciais da ELA identificada

Aproximadamente 5.000 pessoas nos EUA desenvolvem esclerose lateral amiotrófica (ELA) a cada ano. Em média, eles sobrevivem apenas dois a cinco anos após serem diagnosticados, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças.

A doença neurodegenerativa de rápida progressão causa a morte de neurônios no cérebro e na medula espinhal, resultando em fraqueza muscular, insuficiência respiratória e demência. Apesar da natureza devastadora da doença, pouco se sabe sobre o que desencadeia primeiro a deterioração dos neurónios motores no início da ELA.

Agora, pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego e seus colegas relatam que identificaram um caminho chave que desencadeia a neurodegeneração nos estágios iniciais da doença. As descobertas podem levar ao desenvolvimento de terapias para prevenir ou retardar a progressão da ELA precocemente, antes que grandes danos sejam causados. O estudo foi publicado em 31 de outubro de 2024, em Neurônio.

Uma proteína chamada TDP-43 geralmente está localizada no núcleo dos neurônios motores, onde regula a expressão genética necessária para o funcionamento das células. Estudos demonstraram que quando o TDP-43 se acumula no citoplasma, fora do núcleo, é um sinal revelador de ELA. A forma como a proteína acaba no lugar errado, levando à degeneração neuronal, tem deixado os investigadores perplexos até agora.

“Quando você atende um paciente com ELA e vê a proteína TDP-43 agregada no citoplasma, é como se o local do acidente já tivesse todos os carros batidos, mas esse não é o evento inicial”, disse o autor correspondente Gene Yeo, Ph. .D., professor do Departamento de Medicina Celular e Molecular da Escola de Medicina da UC San Diego e diretor do Centro de Tecnologias e Terapêuticas de RNA e do Centro de Inovação do Instituto de Células-Tronco de Sanford.

Rastreando os eventos que levaram ao “acidente”, Yeo explica que outra proteína, chamada CHMP7 – normalmente encontrada no citoplasma – acumula-se no núcleo, desencadeando uma cascata de eventos que, em última análise, leva à degeneração dos neurônios motores. Mas para começar, o que faz com que o CHMP7 se acumule no núcleo?

Yeo e sua equipe examinaram proteínas de ligação ao RNA que poderiam influenciar o acúmulo de CHMP7 no núcleo. Isto rendeu 55 proteínas, 23 das quais tinham uma conexão potencial com a patogênese da ELA. A inibição da produção de várias destas proteínas levou a um aumento de CHMP7 no núcleo.

Outras experiências com neurônios motores criados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes com ELA resultaram na descoberta surpreendente de que o esgotamento de uma delas, uma proteína associada ao splicing de RNA chamada SmD1, que não era conhecida anteriormente por afetar os níveis de CHMP7, levou ao maior aumento na sua acumulação nuclear.

Um acúmulo de CHMP7 no núcleo danifica as nucleoporinas, que Yeo compara a pequenos portais na membrana que separa o núcleo do citoplasma e que orquestram o movimento de proteínas e RNA entre os dois espaços celulares. As nucleoporinas disfuncionais permitem que o TDP-43 saia do núcleo e se acumule no citoplasma. Uma vez lá, a proteína não pode mais supervisionar os programas de expressão genética necessários para o funcionamento dos neurônios.

No entanto, quando os investigadores aumentaram a expressão de SmD1 nas células, o CHMP7 foi restaurado para a sua localização habitual no citoplasma, deixando os nucleóporos intactos, permitindo que o TDP-43 permanecesse no núcleo, poupando assim os neurónios motores da degeneração.

“Você pode realmente corrigir a localização desta proteína CHMP7 e, portanto, todos os efeitos posteriores”, disse Norah Al-Azzam, primeira autora do estudo, então estudante de neurociências no laboratório Yeo que obteve seu doutorado. na primavera de 2024.

Além do mais, a proteína SmD1 faz parte do SMN, um complexo multiproteico. A disfunção do SMN está implicada em outro distúrbio neurodegenerativo, a atrofia muscular espinhal.

“Estamos intrigados porque na verdade existem tratamentos para a atrofia muscular espinhal”, disse Yeo. “Um deles, o risdiplam, é um composto de pequena molécula que aumenta o splicing e a expressão do SMN2, um gene intimamente relacionado ao gene SMN1 que se torna disfuncional na ELA”.

Isto sugere a possibilidade de que o uso de risdiplam para aumentar os níveis de SMN possa impedir o desenvolvimento de ELA após o estágio inicial da doença.

“Não é como se todos os neurônios morressem ao mesmo tempo”, disse Yeo. “Alguns neurônios morrem primeiro e depois se espalham para outros neurônios. Talvez assim que você tiver sintomas, poderíamos tratar o paciente para que o restante dos neurônios não entre em colapso e esperar que você interrompa a progressão da ELA.”

Os investigadores pensam que o complexo SMN pode desempenhar um papel crucial no aparecimento da ELA, mas são necessárias mais pesquisas. Os próximos passos serão angariar fundos para continuar a investigação em modelos animais e noutros modelos genéticos de ELA e, eventualmente, testar a eficácia do risdiplam ou de outros compostos no curto-circuito da ELA.