Biomarcador identificado para prever o sucesso do tratamento da doença inflamatória intestinal

Nem todas as pessoas respondem igualmente bem aos tratamentos para doenças inflamatórias intestinais (DII). O que funcionará para pacientes individuais envolve tentativa e erro durante o processo de tratamento. Agora, uma equipa de investigadores liderada pela Charité — Universitätsmedizin, em colaboração com colegas em Berlim e Bona, conseguiu identificar um biomarcador que indica se o tratamento com um determinado medicamento denominado imunomodulador terá ou não sucesso.

Escrevendo no diário Gastroenterologiaos pesquisadores observam que isso permitirá um uso mais direcionado da terapia.

A doença inflamatória intestinal (DII) assume múltiplas formas, incluindo doença de Crohn e colite ulcerosa. É causada por uma resposta imunológica hiperativa no trato gastrointestinal. Pessoas com a doença apresentam cólicas abdominais, diarreia e fadiga. Não há cura; até agora, o único tratamento tem sido aliviar os sintomas e controlar a inflamação.

“Como cientista clínico, estou ativamente envolvido no atendimento ao paciente”, diz o Prof. Ahmed Hegazy, do Departamento de Gastroenterologia, Doenças Infecciosas e Reumatologia da Charité.

“Esta doença envolve episódios conhecidos como crises, muitas vezes imprevisíveis, por isso o tratamento está em constante ajuste. Até agora, não foi possível prever o curso individual da doença ou como os pacientes responderão às diversas opções de tratamento, o que é o que torna o tratamento tão desafiador.”

Uma opção de tratamento altamente eficaz, com apenas efeitos colaterais menores, é conhecida como terapia bloqueadora de integrina. Impede que certas células do sistema imunológico entrem no trato gastrointestinal e desencadeiem processos inflamatórios. O Vedolizumab, um anticorpo específico para uma integrina específica, tem um efeito bloqueador: liga-se às células T auxiliares, impedindo-as de entrar no trato gastrointestinal.

“A terapia de bloqueio da integrina é altamente eficaz em cerca de dois terços dos pacientes. Mas para o outro terço, não funciona de todo. Anteriormente, descobrir quem responderia ao tratamento era uma questão de tentativa e erro. Isso é tedioso, demorado e caro, além de ser muitas vezes bastante frustrante para os pacientes”, diz Hegazy.

“Seria útil ter um biomarcador que pudesse mostrar antecipadamente se o tratamento é ou não promissor. É exatamente isso que pretendemos descobrir com o nosso estudo.”

O aprendizado de máquina ajuda no reconhecimento de padrões

Os extensos estudos dos pesquisadores foram baseados em 47 pacientes com DII crônica. Amostras de sangue foram coletadas antes do início do tratamento com vedolizumabe e seis semanas após o início do tratamento. Os pesquisadores usaram métodos analíticos avançados, como citometria de massa, sequenciamento de RNA unicelular e proteômica sérica para examinar as amostras.

“Nós nos concentramos em diferentes tipos de células do sistema imunológico e em certas proteínas e procuramos possíveis alterações causadas pelo tratamento”, explica Hegazy. “Isso gerou dados extensos, que depois analisamos usando aprendizado de máquina.

“O aprendizado de máquina é um campo da inteligência artificial que usa algoritmos e modelos estatísticos para permitir que os computadores aprendam com os dados e reconheçam padrões sem a necessidade de serem programados explicitamente com antecedência. Isso nos permitiu identificar padrões que ajudam a prever quais pacientes têm maior probabilidade de responder a esta forma de tratamento.”

A equipe interdisciplinar formada por pesquisadores das áreas de medicina, bioinformática, matemática e biologia, que também incluiu pesquisadores do Instituto de Saúde de Berlim em Charité (BIH), do Centro Alemão de Pesquisa em Reumatismo de Berlim (DRFZ) e da Universidade de Bonn , identificaram os mesmos padrões em estudos de outro grupo de pacientes. Esse grupo de 26 participantes ajudou os pesquisadores a validar os resultados do estudo.

Altos níveis de biomarcadores, baixa resposta ao tratamento

Uma molécula especialmente significativa foi uma proteína de divisão celular chamada Ki67, que é produzida em níveis elevados quando as células T auxiliares se dividem. Os doentes com níveis elevados destas células no sangue antes do tratamento não responderam ao vedolizumab.

“Conseguimos descobrir o fenómeno molecular por detrás disto: estas células T auxiliares não têm locais de ligação para o vedolizumab, pelo que são capazes de passar livremente para o trato gastrointestinal e continuar a contribuir para a inflamação”, explica Hegazy.

“Essas células têm diferentes moléculas de tráfego que lhes permitem mover-se para o trato gastrointestinal. Isso torna o Ki67 um bom indicador da presença de células T auxiliares resistentes ao vedolizumabe”.

Passando para a prática clínica

Os pesquisadores planejam verificar suas descobertas por meio de grandes estudos multicêntricos e estudar detalhadamente a confiabilidade do biomarcador que identificaram. Os planos também exigem um maior desenvolvimento dos seus métodos de detecção e medição para que possam ser incorporados na prática clínica de rotina.

“Biomarcadores confiáveis ​​são a chave para uma terapia individualizada e, portanto, um melhor tratamento para nossos pacientes com doença inflamatória intestinal crônica”, diz a Prof. Britta Siegmund, diretora do departamento.

Uma vez satisfeita essa condição, as decisões relativas à forma individual correta de tratamento podem ser tomadas com maior rapidez e precisão. E isso representa um passo em direção à medicina personalizada que trará clareza aos pacientes desde o início.